阿尔茨海默病在可测量的认知衰退出现数月前就会破坏深度睡眠和伽马频段的大脑活动，根据VA波士顿医疗系统和哈佛医学院研究人员的一篇新预印本。该研究确定了两个可能成为早期干预靶点的电生理标志：NREM睡眠期间的慢波功率，以及与小白蛋白（PV）中间神经元相关的40Hz听觉反应。
最先失效的睡眠结构
研究团队记录了APP/PS1小鼠的纵向脑电图和光纤光度数据，这是一种积累β-淀粉样蛋白斑块的模型，并与非AD同窝小鼠进行了比较。到3个月龄时，在显著淀粉样蛋白病变出现之前，AD小鼠的海马和内侧前额叶皮层已经显示出慢波功率（0.5至4Hz）下降。这一缺陷集中在δ波段（1.5至4Hz），这是恢复性深度NREM睡眠的标志。
β功率（15至30Hz），一个与人类过度觉醒和失眠相关的频段，在AD小鼠的所有睡眠-觉醒状态中均显著升高。这些动物并没有通过增加睡眠时间来补偿深度睡眠的损失；相反，AD组在暗期（活动期）的NREM睡眠略有但显著降低。
伽马反应和PV中间神经元功能障碍
除了睡眠结构，该研究还检查了小白蛋白阳性中间神经元的功能完整性，这是一类产生伽马频段（30至80Hz）振荡的快速放电细胞。已知伽马活动在阿尔茨海默病早期即受到破坏，并与淀粉样蛋白负荷和认知衰退相关。
使用40Hz听觉稳态刺激，研究人员发现AD小鼠在3个月龄时诱发电位即已受损。海马PV神经元钙活动的光纤光度记录证实，对40Hz刺激的细胞反应在同一早期时间点已经减弱。
认知表现仍然正常
尽管存在这些明确的电生理缺陷，AD小鼠在3个月或6个月龄时的Y迷宫测试中表现与对照组无差异，表明睡眠和伽马异常先于可测量的认知损伤出现。
为何重要
深度睡眠丧失和PV中间神经元功能障碍在淀粉样蛋白病变和认知衰退之前出现，这一发现开辟了一个潜在的治疗窗口。监测慢波功率和40Hz诱发反应可以实现症状出现前的临床前阿尔茨海默病的风险分层和早期干预。作者指出，这些指标可能「适合早期干预」。
局限性
这是一篇发布在bioRxiv上的预印本，尚未经过同行评审。研究结果来自转基因小鼠模型（APP/PS1），可能无法完全转化为人类散发性迟发性阿尔茨海默病。该研究也未测试纠正睡眠或伽马缺陷是否会改变疾病进展。
结论
深度NREM睡眠的丧失和PV驱动的伽马活动受损是阿尔茨海默病小鼠模型中最早可检测到的变化之一，远在淀粉样蛋白斑块或认知症状之前出现。这些标志物可能指导未来的早期干预策略。
Source
Katsuki F，McNally JM，Gerashchenko D，Uygun DS，Tyler A，McCoy JG，McKenna JT，Brown RE。 Early Loss of Deep Restorative Sleep and Auditory Stimulus Evoked 40-Hz activity of Hippocampal Parvalbumin Neurons in the APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer’s Disease。 bioRxiv [Preprint]。 2026 Jul 1:2026.05.26.725476。 DOI：10.64898/2026.05.26.725476。 PMID：42427748。
婷 翻译