Por primera vez, una terapia de edición de ARN ha entrado en ensayos clínicos para la distrofia muscular de Duchenne, y los datos preliminares sugieren que funciona.
La terapia, denominada LEAPER 2.0 y administrada como candidato a fármaco llamado LE051, utiliza ARN circulares para reclutar las enzimas de edición de ARN del propio organismo y saltar las mutaciones causantes de enfermedades en el gen de la distrofina. En un estudio publicado el 9 de julio en Cell (DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.030), investigadores de la Universidad de Pekín, la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming y el Centro Médico Infantil de Shanghái reportan datos tanto de primates no humanos como de un ensayo pionero en humanos que involucró a tres niños con Duchenne.
Los resultados muestran un salto de exón dependiente de la dosis, restauración detectable de distrofina y mejoras funcionales que superaron lo que los niveles proteicos modestos por sí solos habrían predicho.
De Lineal a Circular
La plataforma LEAPER, acrónimo de Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNA, se describió por primera vez en 2019. La versión original utilizaba ARN lineales para reclutar enzimas ADAR, que convierten adenosina en inosina en el ARN mensajero diana. El ribosoma lee la inosina como guanosina, alterando efectivamente las señales de ayuste e induciendo el salto de exón.
La versión 2.0 introduce un cambio estructural crítico: el ARN reclutador se circulariza. Los ARN circulares resisten la degradación por exonucleasas, lo que les confiere una estabilidad mucho mayor dentro de las células. El resultado es una eficiencia de edición aproximadamente tres veces mayor que la de su predecesor lineal, con una edición fuera del objetivo más baja. Además, los ARN circulares parecen funcionar mediante un mecanismo dual: edición dependiente de ADAR de elementos reguladores del ayuste y bloqueo físico independiente de ADAR del ensamblaje del espliceosoma.
“Descubrimos que la estructura circular no solo dura más tiempo, sino que también interactúa con el espliceosoma de una manera diferente”, dijo el profesor correspondiente Wensheng Wei del Centro de Innovación Biomédica Pionera de la Universidad de Pekín. “Este mecanismo dual puede explicar por qué incluso niveles modestos de edición producen un beneficio funcional desproporcionado”.
Datos en Primates No Humanos: Dosis Única, 18 Meses de Beneficio
Los investigadores probaron primero LE051, dirigido al exón 51 del gen de la distrofina, aplicable a aproximadamente el 13 % de los pacientes con Duchenne, en un modelo de primate no humano portador de una deleción de 7 pares de bases en el exón 50. Una única dosis intravenosa administrada mediante MyoAAV 4E, una variante de la cápside AAV con tropismo muscular, produjo tasas de salto de exón del 31 % en los cuádriceps y del 62 % en los tríceps a las ocho semanas.
La proteína distrofina alcanzó aproximadamente el 3-7 % de los niveles de tipo salvaje en el tejido muscular, por debajo del umbral del 15-20 % típicamente considerado necesario para un beneficio clínico significativo, sin embargo, las mejoras motoras persistieron durante al menos 18 meses. La distancia de caminata aumentó, la marcha mejoró y los animales se levantaron más rápidamente desde posiciones prona y supina. No se detectó respuesta inmune anti-distrofina, una ventaja clave sobre las terapias génicas con microdistrofina basadas en AAV, que han desencadenado reacciones inmunitarias en algunos pacientes.
Primeros Datos en Humanos: Tres Niños, Ganancias Funcionales Tempranas
El ensayo pionero en humanos (NCT06900049), un estudio iniciado por investigadores en el Centro Médico Infantil de Shanghái, inscribió a tres niños de 4 a 8 años con Duchenne y mutaciones susceptibles de salto del exón 51. Dos recibieron una dosis baja de 2 × 10¹³ genomas vectoriales por kilogramo; el tercero recibió una dosis más alta de 5 × 10¹³ vg/kg.
A las ocho semanas, la biopsia muscular del paciente con dosis alta mostró más del 2 % de restauración de distrofina por espectrometría de masas. Ambos pacientes con dosis baja mostraron salto de exón a niveles inferiores. No ocurrieron toxicidades limitantes de la dosis. Todos los eventos adversos fueron de Grado 1 y transitorios: cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, sin elevaciones clínicamente significativas de las enzimas hepáticas.
Funcionalmente, los resultados fueron sorprendentes. Los tres pacientes mostraron una mejora de 8 puntos en la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) a los seis meses, y dos de ellos alcanzaron la puntuación máxima. Las ganancias se mantuvieron durante los 6 a 12 meses de seguimiento. La prueba de marcha de seis minutos mejoró en un promedio de 96 metros. En el paciente con dosis alta, los niveles de creatina cinasa, un marcador de daño muscular, disminuyeron un 60 %. También se observaron mejoras tempranas en la función cardiopulmonar (capacidad vital forzada, VO2 pico).
“La mejora funcional es desproporcionada en relación con el nivel de restauración de distrofina que detectamos en el tejido en su conjunto”, dijo el Dr. Jiwen Wang del Centro Médico Infantil de Shanghái, investigador principal del ensayo. “Esto puede reflejar una expresión heterogénea, pequeños grupos de fibras musculares con niveles más altos de distrofina que impulsan el rescate funcional”.
Un Panorama Competitivo
LEAPER 2.0 ingresa en un campo terapéutico abarrotado para Duchenne. Los oligonucleótidos antisentido como eteplirsen y casimersen requieren infusiones intravenosas semanales y producen un beneficio modesto en el mejor de los casos. Las terapias génicas con microdistrofina basadas en AAV administran un gen de distrofina truncado, pero se han visto complicadas por respuestas inmunitarias anti-distrofina y un límite en el tamaño de la proteína expresada. Los enfoques basados en CRISPR conllevan preocupaciones sobre ediciones de ADN fuera del objetivo e inmunogenicidad de las nucleasas bacterianas.
LEAPER 2.0 evita varios de estos problemas. Debido a que depende de las enzimas ADAR endógenas, no se administra ninguna proteína extraña, lo que reduce la inmunogenicidad. La carga de ARN circular es más pequeña que la secuencia codificante completa de la distrofina, lo que permite un empaquetamiento eficiente en AAV. Y dado que la terapia edita el ARN en lugar del ADN, cualquier efecto no deseado es transitorio.
Camino a Seguir
El ensayo de fase 1 en curso está reclutando hasta 12 pacientes en total, con finalización prevista para diciembre de 2026. El artículo en Cell discute explícitamente la expansión a otros exones y el desarrollo de arRNAs combinatorios que podrían saltar múltiples exones simultáneamente, lo que sugiere un canal de candidatos de seguimiento.
Pero el pequeño tamaño de la muestra, tres pacientes, y los niveles modestos de restauración de distrofina significan que estas ganancias funcionales tempranas deberán replicarse en ensayos controlados más amplios. La durabilidad más allá de los 12 meses en humanos también sigue siendo desconocida, aunque los datos en primates no humanos hasta los 18 meses son alentadores. Aproximadamente el 87 % de los pacientes con Duchenne tienen mutaciones no susceptibles al salto del exón 51, lo que requiere el desarrollo de candidatos LEAPER adicionales dirigidos a otros exones.
Leaper Bio Inc., la spin-out con sede en Pekín que comercializa la plataforma, aún no ha revelado planes formales de desarrollo de fase 2 o fase 3, pero los autores señalan que la eficiencia del salto de exón se correlacionó casi perfectamente con el número de copias del vector, alcanzando casi el 100 % en niveles altos sin toxicidad, lo que sugiere margen para mayores ganancias con una dosificación optimizada o cápsides AAV mejoradas.
Traducido por Alessandra
Fuente: Guo, W., Tang, H., Yi, Z. et al. “Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans.” Cell 189(14), 4377-4395.e20 (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.030
Ensayo clínico: NCT06900049, “Evaluation of the Safety, Tolerability, and Efficacy of LE051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy”