Pour la première fois, un traitement par édition d’ARN est entré en essai clinique pour la dystrophie musculaire de Duchenne, et les premières données suggèrent qu’il fonctionne.
Le traitement, appelé LEAPER 2.0 et administré sous forme de candidat médicament nommé LE051, utilise des ARN circulaires pour recruter les enzymes d’édition d’ARN du corps et sauter les mutations pathogènes du gène de la dystrophine. Dans une étude publiée le 9 juillet dans Cell (DOI : 10.1016/j.cell.2026.05.030), des chercheurs de l’Université de Pékin, de l’Université des Sciences et Technologies de Kunming et du Centre Médical pour Enfants de Shanghai rapportent des données issues à la fois de primates non humains et d’un essai de première chez l’homme impliquant trois garçons atteints de Duchenne.
Les résultats montrent un saut d’exon dose-dépendant, une restauration détectable de la dystrophine et des améliorations fonctionnelles qui dépassaient ce que les seuls niveaux protéiques modestes laissaient présager.
Du Linéaire au Circulaire
La plateforme LEAPER, acronyme de Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNA, a été décrite pour la première fois en 2019. La version originale utilisait des ARN linéaires pour recruter les enzymes ADAR, qui convertissent l’adénosine en inosine dans l’ARN messager cible. Le ribosome lit l’inosine comme de la guanosine, modifiant ainsi les signaux d’épissage et induisant un saut d’exon.
La version 2.0 introduit un changement structurel crucial : l’ARN recruteur est circularisé. Les ARN circulaires résistent à la dégradation par les exonucleases, leur conférant une bien plus grande stabilité à l’intérieur des cellules. Il en résulte une efficacité d’édition environ trois fois supérieure à celle du prédécesseur linéaire, avec une édition hors cible plus faible. De plus, les ARN circulaires semblent agir par un double mécanisme : une édition dépendante d’ADAR des éléments régulateurs d’épissage et un blocage physique indépendant d’ADAR de l’assemblage du spliceosome.
« Nous avons constaté que la structure circulaire non seulement dure plus longtemps mais engage également le spliceosome d’une manière différente », a déclaré le professeur correspondant Wensheng Wei du Centre d’Innovation Biomédicale Pioneering de l’Université de Pékin. « Ce double mécanisme pourrait expliquer pourquoi même des niveaux d’édition modestes produisent un bénéfice fonctionnel disproportionné. »
Données chez les Primates Non Humains : Une Dose Unique, 18 Mois de Bénéfice
Les chercheurs ont d’abord testé LE051, ciblant l’exon 51 du gène de la dystrophine, applicable à environ 13 % des patients atteints de Duchenne, dans un modèle de primate non humain porteur d’une délétion de 7 paires de bases dans l’exon 50. Une dose intraveineuse unique administrée via MyoAAV 4E, une variante de capside AAV à tropisme musculaire, a produit des taux de saut d’exon de 31 % dans les quadriceps et 62 % dans les triceps à huit semaines.
La protéine dystrophine a atteint environ 3 à 7 % des niveaux de type sauvage dans le tissu musculaire, en dessous du seuil de 15 à 20 % typiquement considéré comme nécessaire pour un bénéfice clinique significatif, pourtant les améliorations motrices ont persisté pendant au moins 18 mois. La distance de marche a augmenté, la démarche s’est améliorée, et les animaux se relevaient plus rapidement des positions ventrale et dorsale. Aucune réponse immunitaire anti-dystrophine n’a été détectée, un avantage clé par rapport aux thérapies géniques par microdystrophine AAV, qui ont déclenché des réactions immunitaires chez certains patients.
Premières Données chez l’Humain : Trois Garçons, Gains Fonctionnels Précoces
L’essai de première chez l’homme (NCT06900049), une étude initiée par un investigateur au Centre Médical pour Enfants de Shanghai, a recruté trois garçons âgés de 4 à 8 ans atteints de Duchenne et porteurs de mutations susceptibles d’un saut d’exon 51. Deux ont reçu une faible dose de 2 × 10¹³ génomes vectoriels par kilogramme ; le troisième a reçu une dose plus élevée de 5 × 10¹³ vg/kg.
À huit semaines, la biopsie musculaire du patient à dose élevée a montré une restauration de la dystrophine de plus de 2 % par spectrométrie de masse. Les deux patients à faible dose ont montré un saut d’exon à des niveaux inférieurs. Aucune toxicité limitant la dose n’est survenue. Tous les événements indésirables étaient de Grade 1 et transitoires : céphalées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, sans élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques.
Sur le plan fonctionnel, les résultats étaient frappants. Les trois patients ont montré une amélioration de 8 points à l’évaluation North Star Ambulatory Assessment (NSAA) à six mois, deux d’entre eux atteignant le score maximum. Les gains ont été maintenus pendant 6 à 12 mois de suivi. Le test de marche de six minutes s’est amélioré d’une moyenne de 96 mètres. Chez le patient à dose élevée, les taux de créatine kinase, un marqueur de lésion musculaire, ont chuté de 60 %. Des améliorations précoces de la fonction cardiopulmonaire (capacité vitale forcée, VO2 pic) ont également été notées.
« L’amélioration fonctionnelle est disproportionnée par rapport au niveau de restauration de la dystrophine que nous avons détecté dans le tissu global », a déclaré le Dr Jiwen Wang du Centre Médical pour Enfants de Shanghai, investigateur principal de l’essai. « Cela pourrait refléter une expression hétérogène, de petits groupes de fibres musculaires avec des niveaux plus élevés de dystrophine conduisant au sauvetage fonctionnel. »
Un Paysage Concurrentiel
LEAPER 2.0 entre dans un domaine thérapeutique déjà encombré pour Duchenne. Les oligonucleotides antisens tels que l’eteplirsen et le casimersen nécessitent des perfusions intraveineuses hebdomadaires et produisent des bénéfices modestes au mieux. Les thérapies géniques par microdystrophine basées sur AAV délivrent un gène de dystrophine tronqué mais ont été compliquées par des réponses immunitaires anti-dystrophine et une limite quant à la taille de la protéine exprimée. Les approches basées sur CRISPR suscitent des inquiétudes concernant les modifications d’ADN hors cible et l’immunogénicité des nucléases bactériennes.
LEAPER 2.0 évite plusieurs de ces écueils. Parce qu’il repose sur les enzymes ADAR endogènes, aucune protéine étrangère n’est délivrée, réduisant l’immunogénicité. La charge d’ARN circulaire est plus petite que la séquence codante complète de la dystrophine, permettant un encapsidement AAV efficace. Et comme la thérapie édite l’ARN plutôt que l’ADN, tout effet non intentionnel est transitoire.
Perspectives d’Avenir
L’essai de phase 1 en cours recrute jusqu’à 12 patients au total, avec une conclusion prévue en décembre 2026. L’article dans Cell discute explicitement de l’extension à d’autres exons et du développement d’arRNAs combinatoires capables de sauter plusieurs exons simultanément, suggérant un pipeline de candidats de suivi.
Mais la petite taille de l’échantillon, trois patients, et les niveaux modestes de restauration de la dystrophine signifient que ces premiers gains fonctionnels devront être reproduits dans des essais contrôlés plus larges. La durabilité au-delà de 12 mois chez l’humain reste également inconnue, bien que les données chez les primates non humains à 18 mois soient encourageantes. Environ 87 % des patients atteints de Duchenne présentent des mutations non susceptibles d’un saut d’exon 51, nécessitant le développement de candidats LEAPER supplémentaires ciblant d’autres exons.
Leaper Bio Inc., la spinout basée à Pékin qui commercialise la plateforme, n’a pas encore divulgué de plans formels de développement de phase 2 ou phase 3, mais les auteurs notent que l’efficacité du saut d’exon était corrélée de façon quasi parfaite avec le nombre de copies vectorielles, atteignant près de 100 % à des niveaux élevés sans toxicité, suggérant une marge de gains supplémentaires avec un dosage optimisé ou des capsides AAV améliorées.
Traduit par Lydie
Source : Guo, W., Tang, H., Yi, Z. et al. « Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans. » Cell 189(14), 4377-4395.e20 (2026). DOI : 10.1016/j.cell.2026.05.030
Essai clinique : NCT06900049, « Evaluation of the Safety, Tolerability, and Efficacy of LE051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy »