Un criblage CRISPR sur des chromosomes aneuploïdes révèle 90 gènes oncogènes du cancer du sein, dont la plupart étaient inconnus
Pendant des décennies, les généticiens du cancer ont su que l’aneuploïdie, le gain ou la perte de bras chromosomiques entiers, est quasi universelle dans le cancer. Mais la question de savoir si les gènes spécifiques situés sur ces bras sont à l’origine de la maladie, ou simplement des passagers, est restée largement sans réponse.
Une équipe dirigée par Khalid Al-Zahrani et Daniel Schramek au Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute de Toronto a désormais apporté une réponse. En utilisant un criblage CRISPR bidirectionnel conçu sur mesure, capable à la fois d’activer et de silencer des gènes simultanément, ils ont interrogé la totalité des 3 752 gènes situés sur les dix bras chromosomiques les plus fréquemment gagnés ou perdus dans le cancer du sein de type basal (BLBC), le sous-type le plus agressif et le plus difficile à traiter. Les résultats, publiés le 8 juillet dans Nature, identifient 90 gènes oncogènes, dont 77 à 81 n’avaient jamais été décrits comme tels auparavant.
Une méthode de criblage adaptée à la biologie
L’aneuploïdie des bras chromosomiques est fondamentalement différente des mutations géniques uniques. Lorsqu’un bras est gagné, chaque gène qu’il porte est surexprimé ; lorsqu’il est perdu, chaque gène est sous-exprimé. Cela signifie que des événements de gain de fonction (oncogène) et de perte de fonction (suppresseur de tumeur) peuvent se produire simultanément sur le même bras, et les cribles CRISPR classiques, qui ne peuvent qu’inactiver les gènes, manquent la moitié du tableau.
CRISPR-KOALA (CRISPR Knockout- and Activation-Linked Assay) résout ce problème en délivrant deux constructions lentivirales dans la même cellule : un sgRNA qui inactive les gènes via le cisaillement par Cas9, et un dgRNA qui active les gènes via dCas9-VPR. Les criblages ont été réalisés dans l’épithélium mammaire de modèles murins immunocompétents Pten⁻/⁻;Trp53⁻/⁻ et Rb1⁻/⁻;Trp53⁻/⁻, deux modèles établis de cancer du sein de type basal.
Le criblage a identifié 34 suppresseurs de tumeur et 56 oncogènes. Seuls quatre des 90 chevauchent des gènes cancéreux connus dans la base de données OncoKB. Les oncogènes nouvellement identifiés activent des voies de signalisation distinctes, notamment MAPK, HIPPO et WNT, reflétant l’hétérogénéité moléculaire du BLBC.
PLGRKT : d’un gène négligé à un puissant oncogène
Parmi les découvertes les plus frappantes figure PLGRKT (récepteur du plasminogène à lysine C-terminale), situé sur le chromosome 9p, une région fréquemment gagnée dans le BLBC. L’activation de Plgrkt seule a suffi à induire la formation de tumeurs dans plusieurs modèles murins, y compris dans les tissus mammaires et cutanés.
Sur le plan mécanistique, l’équipe a découvert que le rôle de PLGRKT dans le cancer n’a rien à voir avec sa fonction connue dans l’activation du plasminogène. Au lieu de cela, la protéine se localise dans la membrane mitochondriale interne (confirmé par microscopie STED super-résolution en co-localisation avec TIMM23). La surexpression de PLGRKT reprogramme les mitochondries pour les rendre hautement résistantes au stress : capacité accrue à détoxifier les espèces réactives de l’oxygène, survie améliorée en hypoxie et un basculement métabolique permettant la production d’énergie sans oxygène.
Cette découverte est particulièrement pertinente sur le plan clinique car 9p est l’une des régions les plus fréquemment gagnées dans le BLBC, et PLGRKT se trouve immédiatement adjacent au gène de point de contrôle immunitaire PD-L1.
Pourquoi l’aneuploïdie est importante
Le cancer du sein de type basal représente environ 15 à 20 % de tous les cancers du sein mais une part disproportionnée de la mortalité. Il est triple négatif (absence d’expression de ER, PR et HER2), ne répond pas aux thérapies ciblées et son taux de survie à cinq ans est inférieur à 30 % aux stades avancés. La majeure partie du développement de médicaments s’est concentrée sur les quelque 600 gènes cancéreux connus ; les 90 identifiés ici, presque tous absents de cette liste, ouvrent un nouveau territoire significatif pour le ciblage thérapeutique.
Cette découverte aide également à résoudre une énigme de longue date en génétique du cancer : pourquoi les aneuploïdies des bras chromosomiques sont-elles si constamment sélectionnées dans les tumeurs ? La réponse, suggère l’étude, est que chaque bras porte plusieurs gènes oncogènes qui coopèrent pour favoriser le cancer. Les dix bras BLBC les plus récurrents abritent collectivement des dizaines d’oncogènes fonctionnellement validés, et non de simples gènes passagers.
Limites
Tous les résultats proviennent de modèles murins et nécessitent une validation sur des tumeurs humaines. Plusieurs des oncogènes étaient indétectables lors de criblages in vitro classiques, suggérant que leurs effets dépendent du microenvironnement tumoral ou du contexte tissulaire tridimensionnel. La traduction clinique, que ces nouveaux oncogènes représentent des cibles médicamenteuses, nécessitera des travaux supplémentaires.
Sources :
1. Al-Zahrani, K.N., Langille, E.R., Nurtanto, J. et al. “Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer.” Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10752-9
2. Nature Research Briefing. “CRISPR-KOALA reveals 81 new breast cancer driver genes.” d41586-026-02014-5
3. GenomeWeb. “CRISPR Screen Identifies 81 Apparent Cancer Drivers in Basal-Like Breast Cancer.” 8 juillet 2026.
Traduit par Lydie