La psoriasis afecta a más de 125 millones de personas en todo el mundo, y aunque las terapias biológicas que bloquean la vía de la IL-17 han transformado el tratamiento, siguen siendo costosas, requieren inyección y suprimen el sistema inmunitario de forma sistémica. Un nuevo estudio publicado en Nature Communications el 6 de julio abre la puerta a un enfoque diferente: cremas tópicas que logran el mismo efecto a través de dianas moleculares completamente distintas.
Investigadores de Biohub Chicago y la Universidad Northwestern utilizaron un cribaje CRISPR de knock-out en todo el genoma en queratinocitos primarios humanos, las células cutáneas que impulsan la inflamación psoriásica, y lo combinaron con un marco de inteligencia artificial llamado VirtualCRISPR para identificar dos dianas farmacológicas inesperadas: ALOX5 (araquidonato 5-lipoxigenasa) y OXTR (el receptor de oxitocina).
Cuando el equipo probó fármacos existentes que bloquean estas dianas, zileutón (un inhibidor de ALOX5 aprobado por la FDA para el asma) y cligosibán (un antagonista de OXTR desarrollado previamente para la eyaculación precoz), como tratamientos tópicos en un modelo murino de psoriasis, ambos igualaron la eficacia de un anticuerpo anti-IL17RA sistémico.
Cómo funcionó el cribaje
Los investigadores utilizaron la biblioteca de sgRNA Brunello, dirigida a aproximadamente 19.000 genes, para eliminar cada gen en queratinocitos primarios humanos. Después de cinco duplicaciones poblacionales, clasificaron las células por expresión superficial de IL17RA, el receptor de la señal inflamatoria clave en la psoriasis, y secuenciaron la representación de sgRNA en el 5 % superior e inferior de las células. Esto reveló qué genes, al ser alterados, provocaban que los queratinocitos expresaran más o menos IL17RA.
Pero un cribaje genómico produce miles de candidatos, la mayoría de ellos reguladores ya conocidos. Para separar la señal del ruido, el equipo implementó VirtualCRISPR, un modelo de lenguaje grande entrenado con datos de genómica funcional. El marco de IA responde a la pregunta: «¿La perturbación del gen X en el tipo celular Y resulta en el fenotipo Z?» Al priorizar genes que mostraban un alto enriquecimiento experimental pero una baja probabilidad de VirtualCRISPR, lo que significa que su papel en la regulación de IL17RA era genuino pero no se comprendía previamente, el equipo se centró en ALOX5 y OXTR en una fracción del tiempo que los métodos tradicionales habrían requerido.
Dos dianas, dos mecanismos
ALOX5 produce mediadores lipídicos llamados leucotrienos, que demostraron estabilizar IL17RA en la superficie de los queratinocitos. OXTR, a través de la señalización dependiente de calcio, reprograma el metabolismo celular para regular la expresión de IL17RA. Ambas dianas convergen en el mismo receptor pero a través de vías distintas e intrínsecas de la célula.
En el modelo murino de dermatitis psoriasiforme inducida por imiquimod, el zileutón tópico y el cligosibán tópico suprimieron la inflamación cutánea, redujeron las respuestas patogénicas Th17 y Tc17, polarizaron los macrófagos hacia fenotipos antiinflamatorios y normalizaron la hiperproliferación epidérmica. El perfilado proteómico confirmó la farmacología dirigida y reveló que ambos fármacos convergían en la supresión de los circuitos inflamatorios neutrófilo-queratinocito.
«El hecho de que los fármacos tópicos puedan igualar a un biológico sistémico es alentador», señalan los autores. «Sugiere que podríamos tratar la psoriasis de forma local, evitando los efectos secundarios y las molestias de las inyecciones.»
Advertencias
El estudio es preclínico. El modelo de ratón con imiquimod es un modelo agudo de inflamación cutánea, no una reproducción directa de la psoriasis crónica humana. El zileutón solo está aprobado actualmente como comprimido oral para el asma; una formulación tópica para la psoriasis requeriría un desarrollo clínico independiente. El cligosibán fracasó anteriormente en un ensayo de fase IIb para la eyaculación precoz, aunque su perfil de seguridad se consideró aceptable y su mecanismo de acción en la piel es distinto.
Aún no se han realizado ensayos clínicos humanos para uso tópico. El equipo ha presentado una patente provisional (US 63/944,804) que cubre los métodos y los hallazgos.
Fuentes
- Zhao, C., Shih, M., Ahmed, S., et al. «AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis.» Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5. https://www.nature.com/articles/s41467-026-75249-5
- LifeScience.net: Preprint listing. https://www.lifescience.net/preprints/10105/ai-guided-crispr-screen-accelerates-discovery-of-n/
Traducido por Alessandra