乾癬は世界中で1億2500万人以上が罹患しており、IL-17経路を阻害する生物学的療法が治療を一変させたものの、高価で注射が必要であり、免疫系を全身的に抑制する。7月6日にNature Communicationsに発表された新たな研究は、まったく異なる分子標的を通じて同じ効果を達成する外用クリームという、別のアプローチへの道を開くものである。
Biohub Chicagoとノースウェスタン大学の研究者らは、乾癬性炎症を引き起こす皮膚細胞である初代ヒトケラチノサイトにおいてゲノムワイドCRISPRノックアウトスクリーニングを実施し、VirtualCRISPRと呼ばれる人工知能フレームワークと組み合わせることで、ALOX5（アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ）とOXTR（オキシトシン受容体）という2つの予想外の創薬標的を特定した。
研究チームがこれらの標的を阻害する既存薬（喘息用にFDA承認済みのALOX5阻害剤ジロートン、および早漏に対して以前開発されたOXTR拮抗薬クリゴシバン）を乾癬マウスモデルで外用薬として試験したところ、両方とも全身性抗IL17RA抗体と同等の効果を示した。
スクリーニングの仕組み
研究者らは、約19,000の遺伝子を標的とするBrunello sgRNAライブラリを使用し、初代ヒトケラチノサイトの各遺伝子をノックアウトした。5回の集団倍加後、乾癬の主要な炎症シグナルであるIL17RAの細胞表面発現に基づいて細胞を選別し、上位5％と下位5％の細胞におけるsgRNAの存在量をシークエンシングした。これにより、どの遺伝子が破壊されるとケラチノサイトがIL17RAを多くまたは少なく発現するようになるかが明らかになった。
しかし、ゲノムワイドスクリーニングでは何千もの候補が得られ、そのほとんどはすでに知られている制御因子である。シグナルとノイズを分離するため、チームは機能ゲノミクスデータで学習された大規模言語モデルであるVirtualCRISPRを展開した。このAIフレームワークは「細胞タイプYにおける遺伝子Xの摂動は表現型Zをもたらすか？」という問いに答える。実験的濃縮度は高いがVirtualCRISPR確率が低い遺伝子、すなわちIL17RA制御における役割が真実であるがこれまで理解されていなかった遺伝子を優先することで、チームは従来の方法が必要とする時間のごく一部でALOX5とOXTRに絞り込んだ。
2つの標的、2つのメカニズム
ALOX5はロイコトリエンと呼ばれる脂質メディエーターを産生し、これがケラチノサイト表面のIL17RAを安定化することが判明した。OXTRはカルシウム依存性シグナル伝達を介して細胞代謝を再プログラムし、IL17RA発現を制御する。両方の標的は同じ受容体に収束するが、異なる細胞内因性経路を通じている。
イミキモド誘発性乾癬様皮膚炎のマウスモデルにおいて、外用ジロートンと外用クリゴシバンはそれぞれ、皮膚炎症を抑制し、病原性Th17およびTc17応答を低減し、マクロファージを抗炎症表現型へと偏向させ、表皮過増殖を正常化した。プロテオミクスプロファイリングにより標的薬理が確認され、両薬剤が好中球-ケラチノサイト炎症回路の抑制に収束することが明らかになった。
「外用薬が全身性生物学的製剤と同等の効果を示せるという事実は心強い」と著者らは述べている。「これは、乾癬を局所的に治療し、注射の副作用や不便さを回避できる可能性を示唆している。」
注意点
この研究は前臨床段階である。イミキモドマウスモデルは急性皮膚炎症モデルであり、慢性ヒト乾癬を直接的に再現するものではない。ジロートンは現在喘息用の経口錠剤としてのみ承認されており、乾癬用の外用製剤には別途臨床開発が必要となる。クリゴシバンは早漏に対する第IIb相試験で失敗したが、その安全性プロファイルは許容可能と判断され、皮膚における作用機序は異なるものである。
外用使用のためのヒト臨床試験はまだ実施されていない。チームは本手法と知見をカバーする仮特許（US 63/944,804）を出願している。
出典
- Zhao, C., Shih, M., Ahmed, S., et al. “AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis.” Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5. https://www.nature.com/articles/s41467-026-75249-5
- LifeScience.net: Preprint listing. https://www.lifescience.net/preprints/10105/ai-guided-crispr-screen-accelerates-discovery-of-n/
雅子 訳