駆出率低下型心不全（HFrEF）、左心室が効果的に血液を送り出せなくなる病態、は、薬物療法の進歩にもかかわらず、依然として主要な治療課題である。ハルビン医科大学の研究者らは、この疾患の根底にある病理学的心筋リモデリングを駆動する分子メカニズムを特定した：Bclaf1と呼ばれるスプライシング因子が細胞のRNA処理機構を乗っ取り、有害なタンパク質を過剰産生するというものである。
『Nature Communications』に発表されたこれらの知見は、Bclaf1/Srsf2/Hand2スプライシング経路をHFrEFの重要なドライバーとして定義し、この病態に対する新たな治療標的クラスを示唆している。
メカニズム
Yang Zhangと、ハルビン医科大学薬理学教室の共同上席著者であるBaofeng Yang、Yanjie Lu、Zhenwei Panが率いるチームは、まずヒト心臓組織を調べることから始めた。HFrEF患者の心筋では、健常心臓と比較してBclaf1（B細胞リンパ腫2関連転写因子1）が有意に上昇していることが判明した。同じ上昇は、圧負荷誘発性心不全のマウスモデルでも観察された。
研究者らが心筋細胞特異的にBclaf1を過剰発現するように遺伝子改変したマウスでは、病的肥大（心筋の拡大）と収縮機能障害、心不全の特徴、が発症した。逆に、Bclaf1遺伝子をノックアウトするか、AAV9ウイルスベクターを用いてBclaf1を標的とするRNA干渉コンストラクトを送達すると、マウスは圧負荷誘発性心不全から保護された。
分子メカニズムはRNAスプライシングに関係していることが判明した。Bclaf1は、プレメッセンジャーRNAが成熟mRNAに処理される方法を制御するタンパク質であるSrsf2（セリン/アルギニンリッチスプライシング因子2）と直接相互作用する。Bclaf1-Srsf2複合体はHand2（心臓および神経堤由来因子2）のプレmRNAに結合し、そのスプライシング効率を高め、より多くの成熟Hand2 mRNA、ひいてはより多くのHand2タンパク質を産生する。
Hand2は心臓発生に関与することが知られている転写因子である。成体心臓では、その過剰産生が適応不全リモデリング、HFrEFを特徴づける同じ病的肥大と収縮機能障害、を駆動する。
治療の窓口
この研究は、このカスケードの複数のポイントでの介入が心機能を回復できることを示している。Bclaf1のノックダウンはHand2レベルを低下させ、肥大を軽減した。Hand2の直接阻害も同様の保護効果を示した。確立された心不全モデルにおけるBclaf1またはHand2のいずれかの標的の阻害は、病理学的変化を部分的に逆転させた。
HFrEF治療はこれまで主に神経ホルモン経路（β遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン拮抗薬）を標的としており、細胞内シグナル伝達や遺伝子調節を標的としてこなかったことを考えると、これは注目に値する。実際の病理学的遺伝子発現プログラムの上流、スプライシングレベル、に位置する標的は、異なる種類の介入ポイントを提供する。
HFrEFとは
駆出率低下型心不全は、心不全を抱える約600万人のアメリカ人のうち、およそ半数に影響を与えている。これは、駆出率、毎回の収縮で左心室から送り出される血液の割合、が40％以下と定義され、健常心臓の50～70％と比較される。患者は息切れ、疲労、体液貯留、運動耐容能の低下を経験する。最適な薬物療法にもかかわらず、5年死亡率は約50％にとどまっている。
この病態はHFpEF（駆出率保持型心不全）とは区別される。HFpEFでは心臓が弱くなるのではなく硬化する。Bclaf1メカニズムはHFrEFに特異的であると思われ、HFpEFにおいて役割を果たすかどうかは不明である。
注意点
この研究はマウスで実施され、ヒト組織サンプルを用いて検証された。AAV9を介したBclaf1ノックダウンは有望であるが、ヒトではまだ試験されていない。AAV9遺伝子治療ベクターは他の心疾患で成功裏に使用されている、特に、FDA承認の脊髄性筋萎縮症治療薬ゾルゲンスマは関連するAAV9ベクターを使用している、が、大規模な心臓への送達には課題がある。
この研究はまた、ヒトHFrEF心筋におけるBclaf1上昇を示したが、これは相関であり、因果関係ではない。Bclaf1活性化が疾患の主要なドライバーなのか、心臓ストレスに対する二次的な応答なのかは、ヒト組織サンプルのみからは判断できない。
雅子 訳
開示：Nature Communications, 2026に掲載された査読付き論文に基づく。DOI: 10.1038/s41467-026-75125-2。共同第一著者：Yang Zhang, Haiyu Gao, Ying Lu, Yingzi Zhang, Meng Yang。連絡先：Zhenwei Pan, Baofeng Yang, Yanjie Lu（ハルビン医科大学）。