Pendant des décennies, le mécanisme par lequel la maladie d’Alzheimer tue les neurones est resté frustrant de par son incomplétude. Les voies de mort cellulaire connues, apoptose, nécroptose, ferroptose, peuvent expliquer une partie de la perte neuronale, mais pas la totalité. Une fraction significative des cellules cérébrales semble simplement disparaître, ne laissant aucune signature moléculaire claire de leur mort.
Des chercheurs du King’s College London ont désormais identifié un mécanisme de mort cellulaire jusqu’alors inconnu qu’ils appellent « karyoptose », et qui représenterait environ 18 à 20 % de la dégénérescence neuronale dans la maladie d’Alzheimer, au-delà de ce qui est observé dans le vieillissement normal. Cette découverte, publiée dans Nature Communications, comble une lacune qui intrigue les neuropathologistes depuis des années et identifie une voie potentiellement ciblable par des médicaments pour ralentir la neurodégénérescence.
Rétrécissement nucléaire
La karyoptose, du grec karyon (noyau) et ptosis (chute), décrit une forme de mort cellulaire caractérisée par le rétrécissement progressif et la désintégration du noyau cellulaire. L’équipe, dirigée par l’auteur principal Manolis Fanto à l’UK Dementia Research Institute du King’s College London, a analysé environ 3 000 cellules cérébrales provenant de 28 patients, incluant des cas de maladie d’Alzheimer, de démence frontotemporale (DFT) et des témoins âgés en bonne santé.
Chez les patients atteints d’Alzheimer et de DFT, environ 35 % des cellules du cortex frontal présentaient des signes de karyoptose. Chez les témoins âgés en bonne santé, ce chiffre était d’environ 15 %, ce qui suggère que cette voie est active à faible niveau dans le vieillissement normal mais considérablement amplifiée dans les maladies neurodégénératives.
Les cellules mourantes présentaient des noyaux ratatinés, des protéines structurelles s’infiltrant dans le cytoplasme et la libération de matériel nucléaire dans de grandes vésicules extracellulaires. De manière cruciale, elles ne montraient pas d’activation de la caspase-3 (marqueur d’apoptose), de clivage de PARP-1 (marqueur de nécroptose) ni de rupture de la membrane plasmique (marqueur de nécrose). Il s’agissait d’un programme de mort cellulaire distinct.
Le mécanisme moléculaire
L’équipe a retracé la voie jusqu’à la kinase p38 MAP, une enzyme sensible au stress déjà connue pour être activée par le stress protéotoxique. Dans la maladie d’Alzheimer et la DFT, l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques (comme l’amyloïde-bêta et la tau) active la p38 MAPK. La kinase activée phosphoryle ensuite directement une protéine structurale nucléaire appelée LaminB1 sur un site spécifique, la sérine 391.
La LaminB1 est un composant de la lamina nucléaire, le réseau de protéines qui donne au noyau sa forme et son intégrité structurale. La phosphorylation au niveau de Ser391 déstabilise cette lamina, provoquant le rétrécissement du noyau et sa désintégration éventuelle. La cellule meurt non pas en activant une cascade de suicide programmé, mais en perdant l’intégrité physique de son centre de contrôle.
« Nous avons pu bloquer ce processus », a déclaré la première auteure Rebecca Casterton, également au King’s Dementia Research Institute. Dans des neurones de rat et des modèles de Drosophila, le traitement avec l’inhibiteur de p38 MAPK SB203580, ou l’expression d’un mutant non phosphorylable de la LaminB1 (S391A/T413A), a empêché le rétrécissement nucléaire et réduit les marqueurs de karyoptose.
Pourquoi c’est important
La découverte de la karyoptose est significative pour plusieurs raisons. Premièrement, elle comble un vide mécanistique : les quelque 20 % de perte neuronale inexpliquée par l’apoptose et d’autres voies connues ont désormais un mécanisme candidat. Deuxièmement, elle explique pourquoi les médicaments anti-apoptotiques n’ont pas été plus efficaces dans les essais sur Alzheimer, le mécanisme de mort cellulaire dominant n’étant peut-être pas l’apoptose.
Troisièmement, et plus concrètement, cette voie est ciblable pharmacologiquement. Les inhibiteurs de p38 MAPK ont été développés pour des affections inflammatoires et sont en essais cliniques pour d’autres indications. Bien que ces médicaments n’aient pas été conçus pour traverser la barrière hémato-encéphalique à des concentrations thérapeutiques, les données structurales sur l’interaction p38-LaminB1, incluant le site de phosphorylation spécifique, offrent une cible moléculaire pour concevoir des inhibiteurs pénétrant dans le cerveau.
L’étude a également trouvé la karyoptose dans des modèles de Drosophila, suggérant que cette voie est conservée au cours de l’évolution. Cela signifie que les résultats obtenus chez la drosophile sont susceptibles de s’appliquer à la biologie humaine, et ouvre la voie à l’utilisation de la Drosophila pour le criblage à haut débit de médicaments contre la karyoptose.
Limites
Les données humaines sont transversales et corrélationnelles, l’étude identifie la karyoptose dans du tissu cérébral post-mortem mais ne prouve pas qu’elle est le moteur principal de la perte neuronale. Des expériences sur des modèles murins montrant que le blocage de la karyoptose restaure la fonction cognitive renforceraient considérablement l’hypothèse. L’axe p38 MAPK-LaminB1 a été démontré dans des modèles cellulaires et de Drosophila, mais la confirmation que le même mécanisme opère dans les neurones humains in vivo reste à établir avec des inhibiteurs de stade clinique.
Pour l’instant, la karyoptose rejoint la liste croissante des voies de mort cellulaire régulées, se distinguant par sa signature de désintégration nucléaire sans activation de la caspase. Son rôle dans Alzheimer en fait une cible qui mérite d’être poursuivie.
Divulgation : Basé sur un article évalué par les pairs dans Nature Communications, 2026. DOI : 10.1038/s41467-026-73802-w. Accès libre. Première auteure Rebecca Casterton, auteur principal Manolis Fanto, UK Dementia Research Institute au King’s College London.
Traduit par Lydie