多年来，我们已知睡眠不佳与阿尔茨海默病相伴相生。问题在于，它们是彼此的“乘客”还是“司机”？一项发表于 Frontiers in Aging Neuroscience 的新研究为这一谜题增添了分子层面的解释，鉴定出两个基因,,FLOT1 和 EEF1D,,它们可能位于睡眠缺失与神经退行性变的交汇点，并由一种名为 ac4C 的鲜为人知的 RNA 修饰所连接。
这项由西安交通大学第一附属医院的赵贝宇及其同事主导的分析，结合了批量 RNA 测序、单细胞 RNA 测序、机器学习算法以及孟德尔随机化（一种利用遗传变异探究因果关系的统计技术）。研究团队利用了来自 GEO 数据库的多个公共数据集，并在阿尔茨海默病（AD）患者及睡眠剥夺（SD）个体的外周血样本中验证了其发现。
研究发现
研究人员首先筛选了在阿尔茨海默病中差异表达且与 N4-乙酰胞苷（ac4C）相关的基因。ac4C 是 RNA 分子上的一种化学标签，影响 RNA 的稳定性及其翻译成蛋白质的效率。通过这一筛选，两个基因在 AD 与睡眠剥夺之间持续重叠：FLOT1（flotillin-1）和 EEF1D（真核翻译延伸因子 1 delta）。
FLOT1 编码一种位于脂筏（细胞膜上的特化微结构域）中的蛋白质，参与膜运输和神经元间的信号传递。EEF1D 是蛋白质合成机制的一部分，在翻译过程中帮助延伸多肽链。两者都参与基本的细胞过程，并且似乎都受到 ac4C 修饰的调控，而这种调控在阿尔茨海默病和慢性睡眠紊乱中可能出现异常。
为了加强这一关联，研究团队使用了孟德尔随机化（MR），该方法利用受孕时基因的随机分配来模拟自然实验。MR 分析支持了因果关系：影响 FLOT1 和 EEF1D 表达的遗传变异与阿尔茨海默病风险相关，表明这些基因的失调不仅与 AD 相关，还可能促使其发生。
通路富集分析显示，这些共享基因参与溶酶体通路、趋化因子信号传导以及白细胞跨内皮迁移，这些过程均涉及细胞如何清除废物、与免疫系统沟通以及允许免疫细胞进入大脑。当研究人员使用单细胞 RNA 测序分析免疫细胞类型时，他们鉴定出髓源性抑制细胞（MDSCs）是与共享信号相关的关键免疫细胞群体。特别是在阿尔茨海默病的大脑中，小胶质细胞、CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞是最显著涉及的细胞类型。
最后，研究团队通过测量 AD 患者和睡眠剥夺个体外周血中 FLOT1 和 EEF1D 的表达，验证了其关键发现。差异表达模式与计算分析预测的结果相符，为生物信息学结果提供了现实世界的可信度。
重要性
这项研究处于两个快速发展的领域,,睡眠神经科学与表观转录组学,,的交汇点。表观转录组学，即对 RNA 化学修饰的研究，相当于十年前的表观遗传学：一个年轻、肥沃的领域，充满了新机制和潜在药物靶点。ac4C（N4-乙酰胞苷）是研究较少的标记之一，但因其在应激条件下调控 RNA 稳定性和翻译效率的作用而日益受到关注。
如果 FLOT1 和 EEF1D 确实是睡眠缺失与阿尔茨海默病病理之间的因果中介，它们可能代表全新的干预靶点。一种能够正常化这些基因的 ac4C 修饰，或在睡眠紊乱时稳定其表达的药物或生活方式策略，或许能够降低慢性睡眠不佳人群的阿尔茨海默病风险。
免疫角度同样引人注目。MDSCs 通常在癌症中被研究，它们在其中抑制免疫反应。它们在本分析中作为关键细胞类型出现，表明睡眠缺失可能使大脑的免疫环境倾向于更易发生神经退行性过程的状态。小胶质细胞（大脑驻留免疫细胞）和 T 细胞的参与指向一个模型：睡眠缺失改变了免疫细胞中的 RNA 修饰模式，使平衡从保护转向炎症。
对于临床医生而言，这项研究强化了一个值得重复的信息：睡眠不仅仅关乎白天的警觉性。慢性睡眠缺失会改变基因表达、修饰 RNA 并改变免疫功能，这些影响可能经年累月地叠加。对于日益增长的、有睡眠困扰的老年人群，理解这些分子联系最终可能带来血液检测或其他生物标志物，以识别出风险最高者。
局限性
这项研究是生物信息学上的杰作，但存在重要局限性。核心发现来自对现有数据集的计算分析。虽然作者在患者血样中验证了表达，但验证的样本量较小，且睡眠缺失组是通过问卷而非客观的多导睡眠图定义的。孟德尔随机化增加了因果权重，但 MR 依赖于关于遗传工具的强假设，这些假设可能并非总是成立。
或许最重要的是，该研究确定了 FLOT1、EEF1D、ac4C 修饰与阿尔茨海默病之间的关联，但并未建立精确机制。ac4C 对 FLOT1 或 EEF1D 的修饰究竟如何影响神经元或免疫细胞中 RNA 的稳定性或翻译？这种变化是响应于睡眠缺失而发生，还是先于睡眠缺失？这些问题将需要在动物模型或细胞系统中进行机制性实验。
该研究也未考察通过行为干预或药物治疗改善睡眠，是否能够逆转 ac4C 变化或正常化 FLOT1 和 EEF1D 的表达。这是对患者最重要的转化问题。
核心结论
FLOT1 和 EEF1D 是两个经 ac4C 修饰的基因，在分子层面将阿尔茨海默病与睡眠缺失联系起来，而免疫机制（特别是涉及 MDSCs 和小胶质细胞）则是一个合理的桥梁。这些发现为已确立的睡眠-阿尔茨海默病关联开辟了一个新的表观转录组学视角，但这项工作仍处于早期阶段。在将这些候选分子转化为生物标志物或疗法之前，还需要在动物模型中进行实验验证，并在人类中开展临床研究。
婷 翻译
Source
Zhao, B., Zhou, R., Liu, P., Li, Q., Yan, Y., Du, J., Zhao, K., Liu, J., Wang, J., & Qu, Q. “FLOT1 and EEF1D: ac4C-related genes bridging Alzheimer’s disease and sleep deprivation.” Frontiers in Aging Neuroscience 18, 1825164 (2026). DOI: 10.3389/fnagi.2026.1825164. PMCID: PMC13323225.