罕见编码变异揭示260个睡眠相关基因，，其中24个从未被报道
迄今为止最大规模的睡眠遗传学罕见变异分析已识别出260个与人类睡眠表型相关的基因，其中包括29个与睡眠药物使用特别相关的基因，，其中24个此前与任何睡眠性状均无关联。这项以medRxiv预印本形式发表的研究结果表明，不同的睡眠测量方式捕捉到生物学上不同的遗传机制。
这项由哈佛医学院、麻省总医院和博德研究所的Yingzhe Zhang及其同事领导的研究，分析了来自UK Biobank的397，065名参与者的全外显子组序列以及来自All of Us多种族祖先的171，536名参与者的全基因组序列，并在Mass General Brigham Biobank的31，275名个体中进行了验证。
研究发现
在涵盖自我报告、临床诊断、药物使用和加速度计测量的36个睡眠表型中，研究团队绘制了：
- 260个基因关联 与睡眠性状相关
- 29个基因 与睡眠药物使用相关
- 其中24个 是新的，，此前从未与任何睡眠表型相关
研究发现罕见编码变异具有适度但统计上显著的遗传力，并且睡眠药物使用、失眠和疲劳之间存在强烈的遗传相关性，表明这些相关主诉背后存在共享的生物学通路。
时间基因表达分析增加了一个引人注目的层面：与自我报告的睡眠性状（如睡眠时型、睡眠时长、失眠症状）相关的基因在整个产前发育过程中表现出持续的高表达。相比之下，与睡眠药物表型相关的基因在产后期急剧达到峰值，指向不同的发育起源和生物学机制。
“这突显了测量来源本身，，我们询问患者的内容与我们所观察到的内容，，捕捉到了根本不同的生物学信息，”作者指出。
为何重要
大多数睡眠的全基因组关联研究（GWAS）都集中在常见变异上。这项研究将注意力转向了罕见编码变异，这些变异具有更大的个体效应量，并且在蛋白质水平上更直接可解释。新鉴定的24个基因代表了治疗开发的高优先级靶点，特别是针对可能与健康个体中驱动睡眠时机或持续时间的通路不同的睡眠药物通路。
All of Us队列的纳入，，其具有大量非欧洲血统，，也解决了睡眠遗传学中长期存在的局限性：大多数先前的工作都是在欧洲血统人群中进行的。在祖先多样性样本中的重复验证增强了研究结果的普适性。
局限性
作为预印本，这项工作尚未经过同行评审。UK Biobank队列比一般人群更健康且社会经济多样性较低，这可能会影响睡眠表型的分布。该分析也只捕捉了编码变异，，非编码调控变异可能在睡眠调节中发挥重要作用，但并未被评估。
结论
对近60万名参与者进行的罕见编码变异分析揭示了数百个与睡眠相关的基因，包括与睡眠药物使用相关的二十多个全新关联。研究结果强调，我们测量睡眠的方式可能决定我们发现哪些生物学机制，并为基于罕见变异信息的睡眠靶向治疗开辟了新途径。
婷 翻译
来源： Zhang Y， Lu W， Kunorozva L， et al. Rare Coding Variants Reveal Distinct Genetic Architectures Across Multidimensional Sleep Phenotypes. medRxiv Preprint]. 2026 Jun 18:2026.06.16.26355625. DOI：[10.64898/2026.06.16.26355625