Es una de las frustraciones más universales del envejecimiento: no importa cuán cuidadosamente comas ni cuán consistentemente hagas ejercicio, la grasa abdominal parece aparecer de todas formas. Incluso las personas cuyo peso se mantiene estable en la mediana edad a menudo ven cómo su cintura se expande a medida que la masa muscular disminuye. Una nueva investigación publicada en Science ahora explica por qué, y señala un camino para intervenir.
Un equipo liderado por Qiong Annabel Wang en el Beckman Research Institute de City of Hope, junto con Xia Yang de la UCLA, ha descubierto una población de células madre hasta ahora desconocida que emerge específicamente durante la mediana edad y acelera la producción de nuevas células grasas en el abdomen. Las células, que los investigadores denominaron “preadipocitos comprometidos enriquecidos por edad” (CP-As), parecen ser el eslabón biológico perdido entre el envejecimiento y el notorio fenómeno de la expansión abdominal de la mediana edad.
“Esta es la primera evidencia de que nuestros abdómenes se expanden con la edad debido al alto rendimiento de las células progenitoras adiposas en la producción de nuevas células grasas”, dijo Adolfo García-Ocaña, presidente del Departamento de Endocrinología Molecular y Celular de City of Hope, quien no fue autor principal pero es citado en el comunicado de prensa asociado.
Una nueva célula madre para un nuevo problema
El descubrimiento comenzó con un rompecabezas. Durante décadas, la sabiduría convencional sostenía que la capacidad del cuerpo para fabricar nuevas células grasas disminuye con la edad. La mayoría de las células madre adultas, desde el músculo hasta el hueso y el tejido neural, pierden su capacidad proliferativa y diferenciativa con el paso de los años. Sin embargo, el equipo de Wang encontró lo contrario en el tejido adiposo.
Utilizando una técnica llamada rastreo de linaje AdipoChaser en ratones, marcaron células grasas maduras y rastrearon cuántas se formaban de nuevo a diferentes edades. Los resultados fueron sorprendentes: en ratones jóvenes (2.5 meses de edad, aproximadamente equivalentes a un adolescente humano), casi no se estaban creando nuevas células grasas. Pero a los 9 meses de edad (entre 30 y 35 años en términos humanos), el 68% de las células grasas viscerales eran recién generadas. A los 12 meses (principios de los 40 en términos humanos), esa cifra había aumentado al 82%.
“Esto nos dijo que algo fundamental estaba cambiando en el propio compartimento de células madre”, dijo Wang en un comunicado.
El equipo realizó secuenciación de ARN de células individuales en más de 15.000 células progenitoras adiposas (APC) de la grasa visceral de ratones jóvenes y de mediana edad para descubrir qué había cambiado. El análisis reveló cinco subpoblaciones distintas. Una de ellas, el CP-A, estaba virtualmente ausente en ratones jóvenes pero constituía casi el 34% de todas las APC a los 12 meses de edad antes de disminuir bruscamente a menos del 2% en la vejez (18 meses).
La diferencia funcional fue dramática: los CP-As mostraron una proliferación más de cuatro veces superior y generaron seis veces más células grasas que las células equivalentes más cercanas encontradas en animales jóvenes. Cuando los CP-As de ratones de mediana edad se trasplantaron a hospedadores jóvenes, continuaron produciendo grasa a altas tasas, la capacidad de fabricación de grasa era intrínseca a las células mismas, no impulsada por un entorno corporal envejecido.
El interruptor LIFR
La búsqueda de lo que hace que los CP-As sean tan activos condujo a un receptor llamado LIFR (receptor del factor inhibidor de la leucemia), que era el marcador más altamente expresado en la superficie de estas células. LIFR activa la vía de señalización JAK-STAT3, un conocido impulsor de la proliferación y diferenciación celular.
El equipo de Wang demostró que la señalización de LIFR era funcionalmente necesaria para la actividad de los CP-As. Cuando trataron ratones con EC359, un inhibidor experimental de LIFR ya desarrollado para otras indicaciones, la formación de grasa impulsada por CP-As se bloqueó en la grasa visceral sin afectar la grasa subcutánea. Es importante destacar que el fármaco no tuvo efecto en ratones jóvenes, cuyas células grasas dependen de señales diferentes.
“Mientras que los ratones jóvenes no requieren esta señal para producir grasa, los ratones mayores sí”, dijo Wang.
De ratones a humanos
Los investigadores confirmaron que las células similares a CP-As también existen en tejido humano. La secuenciación de ARN de células individuales y la citometría de flujo en tejido adiposo blanco visceral de donantes humanos de diferentes edades mostraron que las células con alta expresión de LIFR se correlacionan positivamente con la edad (r = 0.82, p = 0.045). La inmunofluorescencia confirmó que las células LIFR-positivas aumentan con la edad en la grasa visceral humana.
El estudio se realizó principalmente en ratones macho, las ratones hembra mostraron solo un aumento de peso moderado, y los datos humanos son correlativos, no funcionales. Aún no se han realizado experimentos directos de perturbación de LIFR en células humanas, lo que significa que el potencial terapéutico en humanos sigue sin probarse. LIFR está involucrado en otros procesos fisiológicos, y el bloqueo sistémico puede tener efectos secundarios que no se han explorado en este contexto.
El panorama general
El trabajo desafía la suposición de larga data de que la adipogénesis se ralentiza con la edad. Estudios previos que utilizaban sistemas de cultivo 2D habían sugerido que las APC pierden capacidad, pero el rastreo de linaje in vivo de Wang y los métodos 3D cuentan una historia diferente. El fenómeno CP-A era específico de la grasa visceral, la grasa que envuelve los órganos internos y está más fuertemente vinculada a enfermedades metabólicas, lo que explica por qué la grasa abdominal aumenta desproporcionadamente con la edad.
El estudio también llama la atención sobre una característica única de las células madre grasas: a diferencia de casi todos los demás tipos de células madre adultas, las APC ganan capacidad con la edad en lugar de perderla. Esto las convierte en un objetivo no solo para comprender las enfermedades metabólicas relacionadas con la edad, sino también, potencialmente, para la intervención.
“Descubrimos que el proceso de fabricación de grasa del cuerpo está impulsado por LIFR”, dijo Wang. “Mientras que los ratones jóvenes no requieren esta señal para producir grasa, los ratones mayores sí”.
El artículo se publica en Science, Vol. 388, Número 6745, Artículo eadj0430 (DOI: 10.1126/science.adj0430). Un artículo de Perspectiva complementario de Jeon y Kim aparece en el mismo número. Los primeros autores Guan Wang (City of Hope) y Gaoyan Li (UCLA) contribuyeron por igual al trabajo, que involucró a 22 coautores de City of Hope, UCLA y el Buck Institute for Research on Aging.
Traducido por Alessandra