Un centro del mesencéfalo, dos funciones: las neuronas que controlan el sueño REM y la vigilia
El sueño REM siempre ha sido la excepción. El cerebro que sueña zumba casi con la misma intensidad que uno despierto, los ojos barren bajo los párpados cerrados y el cuerpo apaga sus propios músculos con tal contundencia que los investigadores lo llamaron en su día paradójico. Es lo más cerca que un cerebro dormido llega a estar de despierto y, sin embargo, ambos estados suelen estudiarse por separado. Un estudio publicado en Cell Reports sugiere ahora que comparten un jefe común: una pequeña población de neuronas excitatorias alojada en la sustancia gris periacueductal lateral (LPAG), una estructura del mesencéfalo más conocida por la huida, el ataque y la inmovilización.
Un centro para dos estados de vigilia
La sustancia gris periacueductal es una columna ancestral de materia gris que envuelve el canal lleno de líquido en el núcleo del mesencéfalo. Su división lateral participa en las respuestas de lucha o huida, la supresión del dolor, el control cardiovascular, la respiración, la conducta maternal y la recompensa. El sueño no figuraba en ese currículum. La primera pista llegó del mapeo de c-Fos en todo el cerebro, una tinción de las neuronas activadas recientemente: tras la privación de sueño REM, el rebote de REM y la privación total de sueño, se encendían grupos de células de la LPAG.
La identidad de las células era una pista. En la sustancia gris periacueductal ventrolateral vecina, las células relacionadas con el sueño son GABAérgicas y liberan el neurotransmisor inhibidor GABA. Las células activas de la LPAG no lo eran, lo que apuntaba a neuronas glutamatérgicas, que liberan el neurotransmisor excitador glutamato.
Activas en la vigilia, activas en el REM
El equipo, de la Universidad de Fudan en Shanghái, con colaboradores en Lyon y Tsukuba, observó las células en tiempo real. La fotometría de fibra rastrea las señales de calcio en neuronas modificadas genéticamente, y en ratones en libre movimiento las células glutamatérgicas de la LPAG se ordenaban de forma consistente: muy activas durante la vigilia, moderadamente activas durante el sueño REM, las más silenciosas durante el sueño NREM y rápidas en disparar cuando los animales despertaban. Los registros de neuronas individuales con tetrodos ópticos lo confirmaron: las neuronas glutamatérgicas de la LPAG marcadas con luz disparaban más que sus vecinas durante la vigilia y el REM, pero no durante el NREM, y aumentaban su actividad en los diez segundos previos a que un ratón despertara. La tinción puso cifras a la cuestión: aproximadamente la mitad de las neuronas de la LPAG activadas por la privación de REM y el rebote en ratas eran glutamatérgicas, y casi el 59 por ciento en la privación total de sueño en ratones.
El experimento del freno
Para averiguar qué hacen estas neuronas, los investigadores las silenciaron. La quimiogenética administra un fármaco a un tipo celular específico: las neuronas portan un receptor, el hM4Di, que responde solo a un compuesto por lo demás inerte llamado CNO, amortiguando su actividad. En ratones cuyas neuronas glutamatérgicas de la LPAG portaban el receptor, el CNO redujo el sueño REM entre un 31 y un 47 por ciento en las horas posteriores a la inyección, aumentó el sueño NREM entre un 14 y un 26 por ciento aproximadamente y recortó la vigilia en torno a un 11 por ciento a última hora de la tarde. La locomoción y el tono muscular no se vieron alterados, de modo que el efecto fue específico de la arquitectura del sueño. Un segundo detalle apuntaba más allá del sueño: en una prueba de descarga en las patas, los ratones silenciados se inmovilizaron aproximadamente un 48 por ciento menos que los controles, una señal de que estas neuronas ayudan a mantener quieto a un animal bajo una amenaza.
El experimento del acelerador
Después, los investigadores accionaron el interruptor en sentido contrario. La activación de las células con un segundo receptor quimiogenético, el hM3Dq, mantuvo despiertos a los ratones durante unas ocho horas: la vigilia subió un 195 por ciento, el NREM cayó un 87 por ciento y el REM casi desapareció, con un descenso del 97 por ciento. Esa vigilia parecía inusual: el EEG estaba dominado por una alta potencia theta, la firma de la atención alerta, mientras los ratones permanecían inmóviles con un tono muscular reducido. No estaban paralizados y seguían respondiendo a tonos y descargas en las patas; en su jaula, solo aumentó el tiempo de descanso.
La optogenética, que estimula neuronas con proteínas sensibles a la luz con precisión de milisegundos, transmitió el mismo mensaje con mejor sincronización. Una ráfaga de luz azul de 30 hercios aplicada a los 20 segundos de sueño NREM despertó a los ratones casi al instante; de 20 a 50 hercios funcionaron más rápido que 10 hercios, y una hora de estimulación intermitente mantuvo despiertos a los ratones durante todo ese tiempo, con el REM cayendo a cero.
La vía del REM: hacia el SLD
¿Adónde van estas órdenes? El trazado anterógrado mostró axones glutamatérgicos de la LPAG que alcanzan tres dianas del tronco encefálico: el núcleo tegmental sublaterodorsal (SLD), el locus coeruleus (LC) y el núcleo reticular gigantocelular ventral (GiV). El trazado retrógrado con tres trazadores distintos mostró que las neuronas individuales de la LPAG proyectan casi exclusivamente a una de las tres dianas, como viajeros que cada uno toma una sola línea, de modo que cada una pudo probarse por separado.
El SLD es el motor del REM en el cerebro, y la línea de la LPAG hacia el SLD resultó ser la línea del REM. Silenciar solo las células de la LPAG que proyectan al SLD redujo el sueño REM en aproximadamente un 125 por ciento en relación con los controles con vehículo en la ventana de 09:00 a 11:00, sin tocar la vigilia ni el NREM. Y la activación de esos terminales a 30 hercios empujó a los ratones dormidos del NREM al REM. Y tras el rebote de REM, las neuronas de la LPAG trazadas desde el SLD estaban repletas de c-Fos, mientras que el mismo trazador colocado en el GiV marcó casi ninguna. Las células activas durante el REM se comunican con el SLD, no con el GiV.
Las vías de la vigilia: hacia el LC y el GiV
El lado de la vigilia de la cuenta tiene dos rutas. El locus coeruleus es la alarma noradrenérgica del cerebro, y respondió: el 65 por ciento de las neuronas del LC registradas respondieron a la estimulación de la LPAG, y aproximadamente la mitad de las entradas de la LPAG apuntaban a células noradrenérgicas. El GiV, un núcleo bulbar implicado en el control motor y la defensa pasiva, también respondió, con el 77 por ciento de sus neuronas disparando ante la entrada de la LPAG. La activación de cualquiera de los dos conjuntos de terminales despertó a los ratones dormidos, aumentando la theta, amortiguando la delta, reduciendo el tono muscular y promoviendo la misma inmovilidad quieta pero alerta. Las dos rutas difieren en resistencia: una hora de excitación constante de la línea del LC sostuvo la vigilia, mientras que la línea del GiV produjo una activación que no persistió.
Por qué importa
A primera vista, un interruptor del sueño parece un extraño segundo trabajo para el centro de amenazas del cerebro. Los autores sostienen que ambos papeles no entran en conflicto: la activación y la vigilancia son la misma moneda, y una estructura construida para mantener alerta a un animal ante el peligro es un lugar natural desde el que dirigir estados que comparten los ritmos rápidos del cerebro despierto. La inmovilidad rica en theta que observaron se asemeja a la orientación, un animal que escanea una escena manteniéndose perfectamente quieto.
También puede haber una recompensa clínica: el límite entre el REM y la vigilia falla en el trastorno de conducta del sueño REM y en la narcolepsia, y el artículo propone los circuitos glutamatérgicos de la LPAG como dianas terapéuticas candidatas.
Límites
Los autores señalan las advertencias habituales. La tinción de c-Fos tras la privación de sueño REM puede reflejar en parte el estrés del propio procedimiento de privación, y no solo la presión de sueño. Las células activas durante la vigilia y durante el REM parecen ser dos subpoblaciones entremezcladas para las que aún no hay un marcador molecular que permita separarlas, de modo que los grupos todavía no pueden estudiarse de forma aislada. En los experimentos de activación, el efecto dominante de promoción de la vigilia puede haber enmascarado la influencia promotora del REM del subconjunto que proyecta al SLD. Y el estado de inmovilidad, aunque se asemeja a la congelación, no se caracterizó plenamente como tal: no se midieron la frecuencia cardíaca ni otros signos autonómicos.
Conclusión
Un conjunto de células glutamatérgicas de la sustancia gris periacueductal lateral se enciende durante la vigilia y el sueño REM, promueve el REM a través de su proyección hacia el SLD y promueve la vigilia a través de proyecciones hacia el locus coeruleus y el núcleo reticular gigantocelular ventral. El hallazgo convierte a la LPAG en una de las pocas regiones conocidas que coordinan ambos lados de la cuenta del cerebro despierto, y en una diana plausible para los trastornos que difuminan la línea entre el sueño y la vigilia.
Traducido por Alessandra
Fuente
Wang Y-Q, Li L, Ma W-X, Chen L, Jiang J-B, Liu W-Y, Shi K, Arthaud S, Kong L-X, Hayashi Y, Qu W-M, Luppi P-H, Huang Z-L. Control of REM sleep and wakefulness by lateral periaqueductal gray glutamatergic neurons. Cell Reports. 2026;45(8):117821. DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117821. PMID: 42585020.