Le chromosome Y est l’élément du génome des mammifères que la plupart des gens considèrent comme indispensable à la formation d’un mâle. Une équipe de chercheurs japonais a désormais montré qu’il peut tout simplement être supprimé. Dans une prépublication publiée le 4 août, des scientifiques du RIKEN, de l’université de Yamanashi et de l’université de médecine d’Asahikawa rapportent qu’une seule coupe CRISPR visant le centromère du chromosome Y permet à des embryons de souris clonés de se débarrasser de l’intégralité du chromosome et de se développer en femelles saines et fertiles. Ces travaux n’ont pas été évalués par des pairs.
La technique, que les auteurs appellent Y-CUT (élimination du chromosome Y par coupes induites par Cas9 ciblant le centromère), utilise l’enzyme CRISPR-Cas9 avec un ARN guide qui se dirige vers le centromère du chromosome Y, la région dense d’ADN répétitif qui ancre le chromosome à la machinerie de division cellulaire. Le centromère du chromosome Y de la souris est une longue série d’unités répétées, ce qui offre à l’ARN guide des centaines de sites de coupe. Un chromosome dont le centromère est endommagé ne peut être entraîné dans aucune des deux cellules filles lors de la division ; il est donc laissé de côté et expulsé du noyau sous forme de micronoyau au cours des premiers clivages de l’embryon, où il est apparemment détruit. Les embryons qui perdent le chromosome Y portent un seul chromosome X, une configuration connue sous le nom de XO, et se développent en femelles.
L’équipe a démontré l’approche à plusieurs stades. Dans des œufs fécondés de la souche de souris ICR, le traitement des embryons par Cas9 et l’ARN guide a produit des portées exclusivement femelles, et 43 % de ces femelles étaient XO, confirmé par PCR quantitative, immunomarquage et séquençage du génome entier. Puis vint le clonage. Lorsque les chercheurs ont transféré des noyaux de cellules de Sertoli mâles dans des œufs énucléés et appliqué Y-CUT, 13 petits sont nés, soit un taux de naissance de 11 % par embryon transféré. Dix des 13, soit 76,9 %, étaient des femelles, et toutes étaient XO. Les clones femelles et mâles ont atteint l’âge adulte, et leur croisement a produit une génération suivante comprenant des femelles XX caryotypiquement normales.
Peut-être plus frappant encore, la méthode a fonctionné sur des cellules prélevées sur un mâle adulte vivant. Des cellules sanguines prélevées dans la queue d’une souris ont été clonées sans l’édition génétique, à titre de contrôle, produisant sept petits mâles ; avec Y-CUT, la même procédure a donné dix femelles et un mâle. Le mâle donneur d’origine s’est ensuite accouplé avec des clones femelles dérivés de son propre génome somatique et a produit une descendance. Des cellules congelées pendant un jour ou un mois avant le clonage ont également donné des petits femelles, bien qu’en plus petit nombre. Les vérifications génomiques ont révélé une perte complète du chromosome Y chez les clones femelles, aucune translocation chromosomique et des altérations de séquence sur moins de 1 % des sites hors cible prédits, toutes de petites modifications en mosaïque situées en dehors des régions codant pour des protéines.
Ce changement conceptuel attire l’attention des chercheurs en biologie de la conservation. Jusqu’à présent, le transfert de noyau de cellule somatique, la méthode de clonage standard, ne pouvait que reproduire le sexe du donneur : un mâle survivant isolé ne donne que des clones mâles, et une femelle isolée que des clones femelles. Cette contrainte a son importance lorsqu’une espèce est réduite à une poignée d’individus. Chez le putois à pieds noirs, par exemple, les femelles donnent naissance à peu de petits par portée ; le génome d’un clone mâle ne se diffuserait donc normalement qu’à travers une lignée étroite de descendants, alors que des clones femelles issus de ce même génome pourraient le transmettre à un nombre bien plus grand de petits. Ben Novak, scientifique principal du groupe de conservation Revive & Restore, qui n’a pas participé à ces travaux, a déclaré au MIT Technology Review qu’il voit de nombreuses applications à venir, notamment dans la conservation. Monika Ward, de l’université d’Hawaï, elle aussi non impliquée, a déclaré que cet exploit n’avait jamais été accompli auparavant. Le seul précédent était accidentel : en 2009, des chercheurs japonais ont découvert une seule femelle XO parmi 27 clones produits à partir de cellules de Sertoli.
Les réserves sont de taille, et les auteurs en énoncent eux-mêmes la plupart. Les clones femelles sont XO, ce qui signifie qu’elles ne portent qu’un seul chromosome X ; elles ne sont donc pas des copies génétiques exactes du donneur mâle. Plus important encore, la fertilité qui rend cette approche efficace chez la souris ne se généralise pas à l’ensemble des mammifères : les femelles XO sont fertiles chez la souris et potentiellement chez d’autres rongeurs, mais chez l’être humain, la même configuration correspond au syndrome de Turner, qui entraîne presque toujours l’infertilité, et les chevaux XO sont tout aussi stériles. L’approche nécessite également toujours des ovules : un embryon cloné doit être reconstruit à l’intérieur d’un ovocyte énucléé donné par une femelle de sa propre espèce ou d’une espèce étroitement apparentée. Le nombre d’animaux impliqués est faible, avec deux à treize petits seulement par bras expérimental, et il n’existe aucune donnée à long terme sur la santé ou la durée de vie des clones.
Les chercheurs regardent déjà au-delà du chromosome Y. L’un des auteurs, Takashi Ishiuchi, de l’université de Yamanashi, a déclaré au MIT Technology Review que la biologie a longtemps supposé que les deux sexes étaient nécessaires à la reproduction, une hypothèse qu’il estime pouvoir être renversée. Shogo Matoba, du RIKEN, qui a dirigé ces travaux avec Ishiuchi, a décrit la technique comme complémentaire des travaux récents sur la production d’ovules à partir de cellules souches pluripotentes induites, notamment le rapport publié dans Nature en 2023 dans lequel des souris sont nées de deux pères. L’équipe a déposé une demande de brevet liée à ces travaux. Pour l’instant, la promesse pratique est plus étroite mais réelle : un moyen d’étendre la contribution génétique d’un seul génome de rongeur mâle, et un rappel que même un chromosome entier peut être traité comme un équipement optionnel.
Traduit par Lydie
Divulgation : Basé sur une prépublication (DOI : 10.64898/2026.08.03.742506) qui n’a pas fait l’objet d’un examen par les pairs.
Sources:
- Matoba, S. et al. Initiating mammalian reproduction from a single male genome. bioRxiv preprint, posted August 4, 2026. DOI: 10.64898/2026.08.03.742506.
- Hamzelou, J. Scientists just created female clones of male mice. MIT Technology Review, August 12, 2026. https://www.technologyreview.com/2026/08/12/1141768/scientists-just-created-female-clones-of-male-mice/