Le prochain front de la guerre des médicaments amaigrissants pourrait être une pilule, et non une seringue. L’aleniglipron, un médicament oral expérimental de Structure Therapeutics, a produit une perte de poids moyenne allant jusqu’à 12,1 % sur 36 semaines dans un essai de phase 2b mené auprès de 230 patients, publié le 5 juin dans Nature Medicine. Ce résultat place ce médicament à petite molécule dans la course pour détrôner les GLP-1 injectables qui ont transformé le traitement de l’obésité, et il renforce un argument que l’industrie avance depuis des années : les patients qui ont le plus besoin de ces médicaments n’acceptent peut-être pas l’aiguille.
L’essai ACCESS a randomisé des adultes souffrant d’obésité, ou de surpoids accompagné d’au moins une comorbidité liée au poids, dans 38 sites aux États-Unis. Les participants ont pris l’aleniglipron une fois par jour, avec des doses progressivement augmentées jusqu’à une dose d’entretien de 45, 90 ou 120 milligrammes, ou un placebo. Caractéristiques initiales : indice de masse corporelle moyen de 39,5 kg/m², poids moyen de 114,8 kilogrammes (253 livres), 54 % de femmes.
Les chiffres
À la semaine 36, la variation pondérale moyenne par moindres carrés était de moins 9,0 % dans le groupe 45 mg, de moins 10,7 % dans le groupe 90 mg et de moins 12,1 % dans le groupe 120 mg, contre moins 0,8 % sous placebo. Corrigée du placebo, la perte de poids dans le bras 120 mg atteignait 11,3 % du poids corporel, soit environ 12,4 kilogrammes (27 livres). Les trois doses ont battu le placebo avec des valeurs de p inférieures à 0,0001, et les courbes de réponse ne montraient aucun signe de plateau à la semaine 36, un indice qu’un traitement plus long pourrait en faire gagner davantage.
Les résultats catégoriels racontent l’histoire pratique. Dans le groupe 120 mg, on estime que 85,9 % des participants ont perdu au moins 5 % de leur poids corporel, 70,4 % au moins 10 % et 37,9 % au moins 15 %. Chez les receveurs du placebo, les chiffres équivalents étaient de 22,7 %, 6,9 % et 1,0 %. Le tour de taille a diminué de 5,6 à 8,0 centimètres (2,2 à 3,1 pouces) selon la dose, et la pression artérielle systolique a baissé de 7,9 à 9,0 mmHg, contre une baisse de 1,5 mmHg dans le groupe placebo.
L’essai n’était pas conçu pour démontrer des résultats cardiovasculaires, et il ne l’a pas fait : les critères d’évaluation étaient le poids et la sécurité. Mais les effets secondaires métaboliques ont été rassurants sur un point important. Aucun cas de lésion hépatique induite par le médicament ni d’élévation persistante des enzymes hépatiques n’a été observé ; huit participants ont présenté des élévations de l’ALT ou de l’AST d’au moins trois fois la limite supérieure de la normale, et un a atteint cinq fois, mais toutes se sont résorbées sans arrêt du traitement.
La question de la tolérance
La faiblesse la plus visible dans les données est la tolérance gastro-intestinale. Des nausées sont survenues chez 65 à 71 % des participants traités selon la dose, contre 21,4 % sous placebo. Des vomissements sont survenus chez 31,7 à 44,6 % d’entre eux, des diarrhées chez 22 à 42 % et de la constipation chez 30 à 40 %. Les arrêts dus à des événements indésirables apparus sous traitement se sont élevés à 13,3 %, 7,7 % et 11,1 % dans les trois groupes de doses, contre 5,4 % sous placebo, principalement pour des raisons gastro-intestinales et surtout pendant la période initiale de titration.
Il existe une réserve méthodologique importante. L’essai a recueilli les symptômes gastro-intestinaux au moyen d’un journal électronique quotidien rempli de manière proactive pendant sept jours après chaque palier de titration, une conception qui gonfle les taux rapportés. Le taux de nausées sous placebo de 21,4 %, très supérieur aux 2 à 10 % habituels dans les autres essais de GLP-1, indique que la méthode du journal capture bien plus d’événements que le signalement standard des événements indésirables. La différence réelle entre l’aleniglipron et ses concurrents pourrait être plus faible que ne le suggèrent les chiffres bruts, mais le profil de tolérance reste la principale question ouverte du médicament.
Une petite molécule, pas un peptide
L’aleniglipron, anciennement GSBR-1290, appartient à une nouvelle génération d’agonistes des récepteurs du GLP-1 : des petites molécules plutôt que des peptides. Les injectables approuvés, le sémaglutide et ses proches, sont des peptides qui doivent être fabriqués par des processus biologiques complexes, conservés au froid et injectés. Les petites molécules peuvent être synthétisées par voie chimique, produites à grande échelle à moindre coût et formulées sous forme de simple pilule, sans réfrigération.
L’aleniglipron est également conçu avec un profil de signalisation spécifique, orienté vers la bêta-arrestine plutôt que vers la signalisation pure par protéines G, et élaboré sans centres chiraux pour une fabrication plus simple et moins coûteuse. Que ce biais vers la bêta-arrestine se traduise par une différence clinique n’est pas établi par cet essai, mais c’est l’un des paris mécanistiques que la société teste.
Le concurrent direct dans le domaine des petites molécules orales est l’orforglipron d’Eli Lilly, qui a rapporté environ 10,5 % de perte de poids à 36 semaines dans son programme de phase 3 et est désormais approuvé contre l’obésité. Les comparaisons entre essais restent informelles, avec des durées, des populations et des méthodes de recueil des événements indésirables différentes, mais le chiffre absolu de 12,1 % de l’aleniglipron se situe numériquement dans la même ligue, et son programme de phase 3, dont le démarrage est attendu au troisième trimestre 2026, testera des doses allant jusqu’à 240 mg avec une dose initiale plus faible de 2,5 mg conçue pour améliorer la tolérance au début du traitement.
Ce que cela signifie
L’importance de cet essai ne tient pas seulement au fait qu’un médicament de plus fonctionne. Elle tient à ceci : une pilule, prise une fois par jour sans aiguille ni chaîne du froid, peut produire une perte de poids dans la fourchette qui a transformé le domaine de l’obésité. Si la phase 3 confirme le signal de la phase 2b et que la tolérance se maintient, l’économie du traitement par GLP-1 change : fabrication moins coûteuse, distribution plus simple et un produit qui lève la barrière psychologique et logistique de l’injection.
Les auteurs de l’étude, menés par Julio Rosenstock du UT Southwestern Medical Center, avec des co-auteurs parmi lesquels Donna Ryan, Ania Jastreboff et Robert Kushner, indiquent que l’essai a été sponsorisé par Structure Therapeutics, qui a conçu l’étude et analysé les données. L’extension en ouvert poursuit le suivi des participants, et les données intermédiaires montrent une perte de poids totale depuis la randomisation atteignant 13,3 à 16,2 % à la semaine 56 dans les bras traités.
Les réserves sont réelles : un essai de phase 2b n’est pas un programme de phase 3, les effets secondaires gastro-intestinaux doivent être examinés sur une population plus large, et le médicament doit encore faire ses preuves en comparaison directe avec l’orforglipron et les injectables. Mais la direction prise par la médecine de l’obésité est désormais claire. L’aiguille n’est peut-être pas l’avenir.
Traduit par Lydie
Sources :
- Rosenstock J, et al. “Oral small molecule GLP-1 receptor agonist aleniglipron in people with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.” Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04476-6
- Structure Therapeutics press release (June 5, 2026), via Globe and Mail / Nasdaq: https://www.nasdaq.com/press-release/structure-therapeutics-announces-publication-nature-medicine-highlighting-phase-2b
- Medical Xpress: https://medicalxpress.com/news/2026-06-oral-glp-drug-weight-loss.html
- PubMed record: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42249138/