数十年にわたり、免疫タンパク質である補体C3は血流の見張り役として研究されてきた。病原体に目印を付けて破壊へと導く最初の応答因子である。名古屋大学の研究チームは今回、がん治療におけるC3の最も重大な役割が、まったく局所的なものである可能性を示した。チェックポイント免疫療法が効くかどうかを左右するC3は、肝臓で作られて血液中を循環するC3ではなく、腫瘍内部の線維芽細胞が作り出すC3である。その違いは際立っている。マウスでは、循環するC3の89%を除去しても結果は何も変わらなかったが、血中濃度をわずかにしか低下させない遺伝子欠失は治療の効果を打ち砕いた。本研究はYuki Miyai氏が率い、Atsushi Enomoto氏が責任著者を務めた。2025年5月に公開されたプレプリントに基づき、7月15日付でNature Communicationsに掲載された。
C3は循環器系より古い歴史を持つ。血液をまったく持たない海綿動物やクラゲもこの遺伝子を備えている。C3は補体系の3つの経路すべてが合流する点であり、哺乳類ではその約90%が肝細胞で産生され、血漿1デシリットル当たり約100ミリグラムの濃度で循環している。研究者らは、血液中のプールこそがこの分子の活動の場だと考えてきた。組織で作られるC3の存在は知られていたが、その機能は不明だった。今回の研究は、局所で作られるC3が、これまでひそかにまったく別のプログラムを動かしてきたことを示している。
マウス実験は、この乖離を明確に示した。研究チームは、抗PD-1抗体で治療したMC-38大腸がんを用いて、3つの遺伝的状況を比較した。肝細胞でC3を作れないマウスでは循環C3が89%減少したが、免疫療法への反応は対照群とまったく同等だった（交互作用P = 0.762）。一方、がん関連線維芽細胞でC3を作れないマウスでは、血中濃度の低下は約9%にとどまったにもかかわらず、治療反応の大部分が失われ（P < 0.0001）、完全奏効のオッズ比は0.219となり、生存期間も短くなった。さらに、C3転換酵素の阻害剤であるAMY-101を腫瘍の隣に注射すると、同じ失敗が再現された（P = 0.0093）。治療に必要なのは全身性ではなく局所の補体活性化であることが、これで確認された。
そのメカニズムは腫瘍の免疫環境を通じて働く。線維芽細胞が作ったC3はiC3bと呼ばれる断片に切断され、骨髄系細胞上の補体受容体3（CD11b/CD18インテグリン）に結合する。この結合はSyk依存的なシグナル伝達を引き起こし、単球の接着と遊走を停止させる。腫瘍内に入る単球が減れば、T細胞から腫瘍を守る免疫抑制性のM2様マクロファージへと変化する細胞も減る。線維芽細胞のC3を取り除けば、門は開く。ノックアウトマウスの腫瘍を一細胞レベルで解析すると、M2マクロファージと疲弊したT細胞が増え、治療抵抗性が生じていた。
ヒトのデータも同じ方向を示す。名古屋大学病院でチェックポイント阻害剤による治療を受けた非小細胞肺がん患者136人では、血清C3濃度は治療応答群と非応答群の間で統計的に差がなかった。しかし、腫瘍検体35例では、がん細胞を取り巻く支持組織である間質のC3量が、M2マクロファージの浸潤と負の相関を示した（スピアマンのr = -0.610、P = 0.0001）。大学の発表によると、C3産生線維芽細胞が豊富な腫瘍を持つ患者は、C3が少ない群のゼロに対し約半数が治療に反応し、無増悪生存期間と全生存期間も長かった。免疫療法を受けた患者の公開データベースでも、生存との関連が確認された（ハザード比0.75）。
治療上の含意は、骨髄系細胞の浸潤を阻害すれば抵抗性の腫瘍を救える可能性があるということだ。もともと抵抗性の腫瘍を持つマウスでは、抗体によるCD11b陽性骨髄系細胞の除去、あるいは部分作動薬ADH-503による治療が、抗PD-1への感受性を回復させ、生存期間を延ばした。ただし著者ら自身も注意を促している。ADH-503は、確立した進行腫瘍を持つ患者を対象とした臨床試験（NCT04060342）で失敗している。タイミングがすべてを左右するのかもしれない。全身で骨髄系細胞を追うよりも、腫瘍内の局所C3を高める方が、生物学が実際に行っていることをより忠実に再現する方法かもしれない。
この発見にはいくつかの限界がある。ヒトのコホートは単一施設で、C3産生線維芽細胞の陽性率20%を基準とするバイオマーカー分類は、治療方針の決定に使えるようになるまでに、がん種をまたいだ標準化が必要になる。Nature Communications版は早期公開原稿であり、完全な解析は当初プレプリントとして公開された。また、マウスの遺伝学的データは因果関係を示すが、ヒトにおける関連は、どれほど一貫していても相関関係にとどまる。
この研究がもたらしたのは、古くから知られる分子の新しい読み方だ。C3は血液が存在する以前に進化しており、その本来の役割は、組織ごとにその場で完結する局所的なものだったことを示唆している。腫瘍の中では、その古代からの局所機能が、チェックポイント薬が効くかどうかを決めるスイッチであることが判明した。医師が数十年にわたって使ってきたC3の血液検査は、間違ったプールを測定していたことになる。研究チームによると、次のステップは、腫瘍内のC3をどのようにして、そしていつ高めるかを解明することだ。
雅子 訳
出典: Miyai, Y. et al. Local, but not circulating, complement C3 shapes immune checkpoint blockade efficacy by controlling myeloid cell infiltration. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75542-3. プレプリント: bioRxiv 10.1101/2025.05.12.653608. 名古屋大学プレスリリース、2026年7月22日。