Pendant des décennies, la protéine immunitaire C3 du complément a été étudiée comme une sentinelle de la circulation sanguine, le premier intervenant qui marque les agents pathogènes en vue de leur destruction. Une équipe de l’université de Nagoya vient de montrer que son rôle le plus décisif dans le traitement du cancer pourrait être entièrement local. Le C3 qui détermine si l’immunothérapie par points de contrôle fonctionne n’est pas le C3 circulant dans le sang et produit par le foie, mais le C3 fabriqué par les fibroblastes à l’intérieur même de la tumeur. La distinction est nette : chez la souris, l’élimination de 89 % du C3 circulant n’a rien changé, tandis qu’une délétion génétique qui n’a guère fait baisser les taux sanguins a anéanti l’efficacité du traitement. L’étude, dirigée par Yuki Miyai avec Atsushi Enomoto comme auteur de correspondance, a été publiée dans Nature Communications le 15 juillet, sur la base d’une prépublication mise en ligne en mai 2025.
Le C3 est antérieur au système circulatoire : les éponges et les méduses, des animaux qui n’ont pas de sang du tout, portent le gène. Il est le point de convergence des trois voies du complément et, chez les mammifères, environ 90 % de la protéine est produite par les hépatocytes et circule à environ 100 milligrammes par décilitre de plasma. Les chercheurs supposaient que le pool sanguin était le théâtre de la molécule. L’existence d’un C3 produit par les tissus était connue, mais sa fonction ne l’était pas. Les nouveaux travaux soutiennent que la version locale, produite par les tissus, exécute en silence un programme entièrement différent.
Les expériences sur la souris ont établi la dissociation sans ambiguïté. En utilisant des tumeurs coliques MC-38 traitées par des anticorps anti-PD-1, l’équipe a comparé trois situations génétiques. Les souris dont les hépatocytes ne pouvaient pas produire de C3 présentaient 89 % de C3 circulant en moins, mais répondaient à l’immunothérapie exactement aussi bien que les témoins (P de l’interaction = 0,762). Les souris dont les fibroblastes associés au cancer ne pouvaient pas produire de C3, une délétion qui n’a réduit le C3 circulant que d’environ 9 %, ont perdu l’essentiel de la réponse (P < 0,0001), avec un odds ratio de réponse complète de 0,219, et ont survécu moins longtemps. L’injection d’AMY-101, un inhibiteur de l’enzyme C3 convertase, à côté de la tumeur a reproduit l’échec (P = 0,0093), confirmant que c’est l’activation locale du complément, et non systémique, dont le traitement a besoin.
Le mécanisme passe par l’environnement immunitaire de la tumeur. Le C3 produit par les fibroblastes est clivé en un fragment appelé iC3b, qui engage le récepteur 3 du complément, l’intégrine CD11b/CD18, à la surface des cellules myéloïdes. Cet engagement déclenche une signalisation dépendante de Syk qui empêche les monocytes d’adhérer et de migrer. Comme moins de monocytes entrent dans la tumeur, moins ils deviennent des macrophages immunosuppresseurs de type M2, les cellules qui protègent les tumeurs contre les lymphocytes T. Supprimez le C3 des fibroblastes et la porte s’ouvre : le profilage unicellulaire des tumeurs chez les souris knockout a montré davantage de macrophages M2 et de lymphocytes T épuisés, ainsi qu’une résistance au traitement.
Les données humaines vont dans le même sens. Parmi 136 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules traités par inhibiteurs de points de contrôle à l’hôpital universitaire de Nagoya, les taux sériques de C3 étaient statistiquement indiscernables entre répondeurs et non-répondeurs. Mais dans 35 échantillons de tumeurs, la quantité de C3 dans le stroma, le tissu de soutien qui entoure les cellules cancéreuses, était corrélée négativement à l’infiltration de macrophages M2 (r de Spearman = -0,610, P = 0,0001). Les patients dont les tumeurs étaient riches en fibroblastes producteurs de C3 répondaient beaucoup plus souvent au traitement, environ la moitié contre aucun dans le groupe à faible C3 selon l’annonce de l’université, et présentaient une survie sans progression et une survie globale plus longues. Une base de données publique de patients traités par immunothérapie a confirmé l’association avec la survie (hazard ratio de 0,75).
L’implication thérapeutique est que le blocage de l’infiltration myéloïde peut sauver les tumeurs résistantes : chez des souris porteuses de tumeurs intrinsèquement résistantes, la déplétion des cellules myéloïdes CD11b positives par un anticorps, ou le traitement par l’agoniste partiel ADH-503, a restauré la sensibilité aux anti-PD-1 et prolongé la survie. Mais les auteurs signalent eux-mêmes la prudence : l’ADH-503 a échoué dans un essai clinique (NCT04060342) chez des patients atteints de tumeurs avancées déjà établies. Le moment pourrait être déterminant, et augmenter le C3 local dans la tumeur, plutôt que de poursuivre les cellules myéloïdes par voie systémique, pourrait être la reproduction la plus fidèle de ce que fait la biologie.
Plusieurs limites encadrent ce résultat. La cohorte humaine provient d’un seul centre et la classification du biomarqueur, un seuil de positivité de 20 % pour les fibroblastes producteurs de C3, devra être standardisée entre les différents types de cancer avant de pouvoir guider les décisions de traitement. La version de Nature Communications est un manuscrit en accès anticipé ; l’analyse complète a d’abord été disponible sous forme de prépublication. Et si la génétique chez la souris est causale, l’association chez l’humain, aussi cohérente soit-elle, reste corrélationnelle.
Ce que l’étude apporte, c’est une nouvelle façon de lire une vieille molécule. Le C3 a évolué avant l’existence du sang, ce qui suggère que sa fonction d’origine était locale, exercée sur place, tissu par tissu. Dans la tumeur, cette ancienne fonction locale s’avère être l’interrupteur qui décide si les médicaments à points de contrôle fonctionnent. Le test sanguin du C3, celui que les médecins utilisent depuis des décennies, mesurait le mauvais pool. La prochaine étape, selon l’équipe, consiste à apprendre comment augmenter le C3 à l’intérieur des tumeurs, et quand le faire.
Traduit par Lydie
Sources : Miyai, Y. et al. Local, but not circulating, complement C3 shapes immune checkpoint blockade efficacy by controlling myeloid cell infiltration. Nature Communications (2026). DOI : 10.1038/s41467-026-75542-3. Prépublication : bioRxiv 10.1101/2025.05.12.653608. Communiqué de presse de l’université de Nagoya, 22 juillet 2026.