Susumu Tonegawa, mort le 11 juillet à l’âge de 86 ans, a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir résolu l’une des grandes énigmes de l’immunologie, avant de consacrer les trois décennies suivantes à faire de même pour la mémoire. Les deux moitiés de sa carrière ressemblent à une méthode scientifique unique appliquée deux fois. Interrogé sur la façon dont il avait réussi à transformer deux domaines, il a donné une réponse qui en disait moins sur lui-même que sur sa manière de choisir ses problèmes : les scientifiques devraient se demander comment une technologie émergente pourrait offrir une approche nouvelle à une question vraiment majeure. La diversité des anticorps fut la première question, et la nouvelle technologie était la biologie moléculaire elle-même, les enzymes de restriction et les méthodes de clonage de l’ADN qui lui permirent de lire et de réarranger les gènes. La mémoire fut la seconde, et la nouvelle technologie était la manipulation génétique du cerveau de la souris. Les deux paris ont payé, et ce faisant ils ont changé ce que signifiait être biologiste moléculaire.
Le problème immunologique était vieux d’un siècle. Le génome humain contient environ 25 000 gènes, et pourtant le système immunitaire peut produire des anticorps contre ce qui semble être une variété infinie de molécules étrangères. Comment si peu de gènes pouvaient-ils coder autant d’anticorps ? En 1976, travaillant à l’Institut d’immunologie de Bâle avec Nobumichi Hozumi, Tonegawa a montré que les gènes des anticorps ne sont pas fixes. Dans les lymphocytes B, les globules blancs qui produisent les anticorps, l’ADN lui-même est réarrangé : des segments des gènes des chaînes d’anticorps sont découpés puis réassemblés en de nouvelles combinaisons, générant des milliards d’anticorps différents à partir d’un petit ensemble de briques de base. Cette découverte, aujourd’hui connue sous le nom de recombinaison V(D)J, expliquait comment un génome limité pouvait coder un répertoire immunitaire sans bornes. Elle portait aussi une leçon plus profonde. Combinée aux travaux de Barbara McClintock sur le maïs, elle démontrait que la stabilité du génome n’est pas sacro-sainte et que les génomes contiennent des éléments mobiles dont le réarrangement peut profondément façonner la physiologie. Pour ces travaux, Tonegawa a reçu le prix Nobel de 1987, en tant que seul lauréat, devenant le premier scientifique japonais à remporter le prix de physiologie ou médecine.
Son parcours jusqu’à Bâle avait été indirect. Né à Nagoya en 1939, il a étudié la chimie à l’université de Kyoto, puis est parti aux États-Unis pour un doctorat en génétique moléculaire à l’université de Californie à San Diego, où il a travaillé sur la régulation des gènes chez le phage lambda, avant d’effectuer des recherches postdoctorales au Salk Institute sous la direction de Renato Dulbecco. C’est Dulbecco qui l’a orienté vers l’immunologie, un domaine qui semblait alors mûr pour l’application de la biologie moléculaire, et qui lui a indiqué l’Institut d’immunologie de Bâle, nouvellement fondé, alors que son visa américain était sur le point d’expirer. À l’époque, Tonegawa connaissait mal l’immunologie ; il a confié n’avoir jamais compris pourquoi les scientifiques étudiaient les anticorps eux-mêmes plutôt que les gènes qui les codent, une intuition qui s’est révélée tout à fait juste.
En 1981, il a rejoint le MIT, où il est resté plus de quatre décennies. Le tournant vers les neurosciences est venu lorsqu’il a jugé que les mystères du système immunitaire étaient en grande partie épuisés et que la mémoire était la question la plus grande. Il a fondé le Center for Learning and Memory du MIT, rebaptisé par la suite Picower Institute, et a bâti un laboratoire qui a mis au service du cerveau les outils de la génétique moléculaire, notamment les invalidations géniques spécifiques d’un type cellulaire, comme les mutants CAMKII créés par son équipe. La pièce maîtresse est arrivée en 2013, lorsque son équipe a identifié dans l’hippocampe les engrammes, traces physiques de la mémoire, et montré qu’un souvenir précis est stocké dans un groupe précis de cellules. La même année, ils ont implanté de faux souvenirs chez des souris, réactivant un engramme par optogénétique pendant que l’animal formait un nouveau souvenir, si bien qu’il en est venu à associer un lieu à un événement survenu ailleurs ; ces travaux ont été classés par la revue Science parmi les dix principales avancées scientifiques de 2014. Des études ultérieures ont montré que les engrammes ne se limitent pas à l’hippocampe, mais se répartissent dans de nombreuses régions cérébrales interconnectées, et ses derniers projets ont sondé les engrammes de la connaissance abstraite ainsi que la manière dont le cerveau marque le temps.
Son influence dépassait ses propres résultats. Il a été directeur du RIKEN Brain Science Institute au Japon, a dirigé le RIKEN-MIT Center for Neural Circuit Genetics et a été chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Ses collègues se souviennent d’un géant intellectuel, timide dans la vie quotidienne mais jamais timide en science, un compétiteur féroce qui aimait les résultats contraires aux idées reçues. Ses distinctions comprenaient le prix Lasker, le prix international Gairdner, le prix Robert Koch et l’ordre de la Culture du Japon.
Les deux carrières de Tonegawa sont souvent racontées comme une histoire de polyvalence, celle d’un homme qui se trouvait avoir maîtrisé deux domaines. La lecture la plus fine est qu’il a appliqué une même discipline deux fois : trouver la plus grande question sans réponse, puis trouver l’outil le plus récent capable de l’aborder d’une façon nouvelle. La méthode a fonctionné en immunologie parce que la biologie moléculaire était prête à être dirigée vers les gènes des anticorps. Elle a fonctionné en neurosciences parce que la génétique était prête à être dirigée vers la mémoire. Que le même homme ait reconnu ces deux moments, à trente ans d’écart, voilà ce qui a fait de lui un biologiste moléculaire intrépide, qui a révélé le fonctionnement des anticorps et des souvenirs, a écrit son ancien chercheur postdoctoral Adrian Hayday dans sa nécrologie parue dans Nature.
Références
Adrian Hayday, Obituary: Susumu Tonegawa, Japan’s first Nobel prizewinner in physiology or medicine. Nature 656, 31 (2026). DOI: 10.1038/d41586-026-02340-8.
Anne Trafton, MIT Professor Susumu Tonegawa, renowned molecular biologist and Nobel laureate, dies at 86. MIT News, 15 juillet 2026.
Susumu Tonegawa, first Japanese Nobel laureate in medicine, dies at 86. The Japan Times, 16 juillet 2026.
Traduit par Lydie