たった一回の採血で、壁の時計が示す時刻ではなく、自分の体が思っている時刻がわかる日が近づいている。これまでで最大規模の研究において、研究者らは約50万人の参加者から得た3,200以上の血液バイオマーカーの日内リズムをマッピングし、タンパク質ベースの体内時計を構築。驚くべき精度で体内のサーカディアン（概日）時刻を推定することに成功した。
7月13日にプレプリントとしてmedRxivに投稿され、まだ査読を経ていないこの研究成果は、サーカディアンフェイズ（睡眠、代謝、そしてほぼすべての生物学的プロセスを司る体内時刻システム）を測定する実用的な血液検査への大きな一歩を示すものである。
研究結果：日内リズムの広範な調査
研究チームは、40～70歳の成人を対象とした大規模バイオメディカルデータベースであるUKバイオバンクの最大493,493人の参加者から収集した3,228の血漿バイオマーカーを分析した。バイオマーカーは、タンパク質、代謝物、標準的な臨床生化学検査値、および完全血球数の4カテゴリーにわたる。
結果は顕著であった。検査した全バイオマーカーの過半数（58％、1,857項目）が、多重検定補正後も時刻による統計的に有意な変動を示した。そのうち134のバイオマーカーでは、分散の1％超が採血時刻によって説明され、11項目では5％を超えた。
研究者らが特に24時間の振動パターンを調べたところ、1,708のバイオマーカーに明確なサーカディアンリズムが認められた。内訳は、代謝物の98％、臨床生化学検査値の90％、血液学的特性の90％、タンパク質の48％であった。
これらのリズムのタイミングは、2つの明確なピークに集中していた。ほとんどのバイオマーカーは、早朝7時頃か夕方19時頃に一日の最高値に達し、著者らが「ヒト血液サーカディアンランドスケープの二峰性構成」と表現するパターンを形成していた。
プロテオミクス時計：タンパク質のみで採血時刻の68％を説明
血液タンパク質レベルのみから構築された機械学習モデルは、採集時刻の予測においてR二乗値0.68を達成した。メタボロミクスは0.42、標準的な生化学検査は0.17、基本血球数は0.15であった。全プラットフォームを組み合わせると、R二乗値は0.71に達した。
このタンパク質時計は、少ないタンパク質数でも有効であった。約60種類のタンパク質でもR二乗値0.40前後を達成し、より多くのタンパク質を用いることで性能は向上し、約1,000種類で頭打ちとなった。これは、血液プロテオーム中のサーカディアンシグナルが広範かつ冗長性を有することを示唆している。
この時計は、サーカディアン研究のゴールドスタンダードである恒常的プロトコル（参加者を一定の薄明光と姿勢に保ち体内時計を顕在化させる手法）を用いた2つの独立したコホートで外部検証された。TREASUREコホートでは、予測ピーク時刻と実際のピーク時刻の相関は0.86であり、Spechtコホートでは0.89であった。
異なる集団間でのテストでもさらなる確証が得られた。中国の大規模コホートであるChina Kadoorie Biobankでは、時計はR二乗値0.62を達成。フィンランドのFinnGenでは0.11に低下したが、著者らはこれを当該サンプルにおける採血時間枠が狭かったことに起因するとしている。
サーカディアン・アクセラレーション：体内時刻の新しい指標
時計の構築に加え、本研究は「サーカディアン・アクセラレーション（CA）」と呼ばれる新しい概念を導入した。CAは、特定の採血時刻における集団平均からの個人の体内サーカディアンフェイズの偏差を定量化する。CAが正の値であれば体内時計が標準より進んでいることを意味し、負の値であれば遅れていることを示す。
この指標は個人内で経時的に驚くほど安定していることが判明した。3.5年の間隔で測定されたCA値の相関は0.45であり、9.2年および12.6年経過後も0.35を維持した。これは、個人のサーカディアンタイミングが安定した生物学的特性であることを示唆している。
行動との関連性も期待通りであった。夕方型と自己申告した人は、朝型の人よりもCAが38分遅かった。睡眠慣性（起床困難や起床後のぼんやり感）を報告した人は、最大26分のCA遅延を示した。季節効果も認められ、CAは冬季に比べ夏季で約6分早かった。
最も示唆的であったのは、春の夏時間移行の影響である。時計が春に進んだ後の月曜日と火曜日には、CAが19分遅延しており、よく知られた社会的ジェットラグ現象と一致した。
シフトワークと体内時計の不整合
常夜勤従事者は、昼間勤務者と比較してCAが22分遅延していた。しかし、より挑発的な知見は、クロノタイプとシフトワークの相互作用に関するものであった。常夜勤に従事する朝型の人々は、シフト勤務を一度も経験したことのない夕方型の人々と同等のレベルのサーカディアン不整合を示したのである。
これは、朝型のクロノタイプを夜勤スケジュールに強制すると、個人の好みのタイミングと実際のスケジュールとの自然な不一致と同等の体内時計の乱れが生じる可能性を示唆している。このような不整合は、代謝性疾患、心血管系問題、および特定のがんのリスク増加と関連づけられている。
体内時計の遺伝学
CAの遺伝率は10％と推定された。ゲノムワイド関連解析（GWAS）では、20の独立したシグナルにクラスター化する1,825のバリアントが有意性に達した。ポリジェニックスコアはCAの分散の2～4％を説明した。
遺伝的には、CAは自己申告によるクロノタイプと相関していた（遺伝的相関0.34）。メンデルランダム化は、クロノタイプからCAへの因果効果を示唆したが、その逆は認められなかった。これは、個人の内的嗜好が実際のサーカディアンタイミングを変化させるのであって、その逆ではないという考えを支持するものである。
なぜ重要なのか
サーカディアンフェイズを測定する実用的な血液検査は、臨床睡眠医学と大規模研究を一変させる可能性がある。現在、個人の体内時刻を判定するには、専門施設以外では非現実的な、管理された条件下で24時間にわたり複数のサンプルを採取してメラトニンを測定する高価なプロトコルが必要である。
単回採血検査が可能になれば、臨床医はシフトワーカーにおけるサーカディアン障害の評価、サーカディアンリズム睡眠覚醒障害のスクリーニング、気分障害における時間療法の効果モニタリング、代謝性疾患や心血管疾患におけるサーカディアンタイミングの集団規模での研究が可能となる。約60種類のタンパク質で有意義なフェイズ推定が可能であるという点は、本アプローチの臨床展開の実現性を高めている。
限界
プレプリントであるため、本研究はまだ査読を完了していない。UKバイオバンクのコホートは主に白人系英国人で40～70歳であるため、若年層、他の民族グループ、非ヨーロッパ系集団への一般化にはさらなる検証が必要である。UKバイオバンクの血液サンプルは日中の診療時間内に採取されており、観察可能なサーカディアンフェイズの範囲が制限され、バイアスが生じる可能性がある。プロテオミクスおよびメタボロミクスの測定は参加者一人につき単一時点のみであり、サーカディアンパターンは個人内で測定されたものではなく、集団全体にわたって統計的に推定されたものである。FinnGenでの性能低下も、現実世界での精度は採血条件と集団に依存することを浮き彫りにしている。
結論
本研究は、ヒト血液分子ランドスケープが一日を通してどのように変化するかを示す、これまでで最も包括的な地図を提供し、タンパク質測定のみで有用な精度で体内サーカディアン時刻を推定できることを実証した。さらなる検証と標準化を経れば、サーカディアン血液検査は睡眠医学、時間生物学、および集団健康研究の実用的ツールとなり得る。
出典
“Population-scale molecular reconstruction of human circadian phase from blood biomarkers.” Albiñana, Richmond, Wang, Urpa, Crouse, Zeng, Rosoff, Abdi; FinnGen; Li, Millwood, Ollila, Hickie, Gachon, Kramer, Ray, Wray. medRxiv, July 13, 2026. DOI: 10.64898/2026.07.08.26356418. PMCID: PMC13409268. 本稿はプレプリントであり、未だ査読を受けていない。
雅子 訳