何百万人ものアメリカ人が、眠れない夜にベナドリル、ZzzQuil、そして十数種類のジェネリック「PM」鎮痛剤の有効成分であるジフェンヒドラミンに頼っている。米国で最も広く使用されている市販睡眠薬であり、安価で容易に入手でき、一見無害に見える。しかし、今週bioRxivにプレプリントとして発表された新しい前臨床研究は、毎晩ジフェンヒドラミンを服用することが、睡眠の質を回復するどころか、実際に低下させている可能性を示唆しており、特にアルツハイマー病患者にとって問題であるとしている。
国立環境衛生科学研究所およびノースカロライナ大学チャペルヒル校の研究者らは、5XFAD系統と呼ばれる確立されたアルツハイマー病マウスモデルにおいて、慢性ジフェンヒドラミン（DPH）投与の試験を行った。その結果は憂慮すべきものである。薬剤は深い睡眠を断片化し、回復効果のない日中の鎮静作用を引き起こし、アルツハイマーモデルマウスに既に存在する睡眠障害を全く改善しなかった。
研究結果の概要
研究チームは、5XFADマウス（16匹）と野生型対照マウス（14匹）–いずれも雌で生後5か月–に持続的なEEG/EMGテレメトリー記録装置を埋め込んだ。24時間のベースラインを記録した後、1か月間にわたり明期開始時（ZT0）に1日あたり10 mg/kgのジフェンヒドラミンを投与し、投与継続中に48時間の記録を行った。
最も顕著な結果は、NREM2睡眠の有意な断片化であった。この意味を理解するには、睡眠がどのように構成されているかを知ることが役立つ。眠りにつくと、まずNREM1（浅い移行段階で、しばしばうとうろとする感覚として経験される）に入る。その後、脳はNREM2へと移行する。これは睡眠紡錘波とK複合波を特徴とするより深く安定した段階であり、記憶処理と認知機能の回復に不可欠である。さらに深いNREM3（徐波睡眠）を経て、REM（夢を見る段階）に至る。
5XFADマウスと健康な対照マウスの両方において、慢性ジフェンヒドラミン投与はNREM2をより短いエピソードに断片化した。長く安定した深い回復睡眠が続く代わりに、マウスは完全に統合されることのない断片化されたNREM2エピソードを経験した。このパターンは、睡眠研究者がヒトで「睡眠維持不眠症」と呼ぶものに類似している。すなわち、入眠はできても、深い段階に十分長く留まることができず、完全な恩恵を得られないのである。
さらに、本剤は活動期（覚醒期）におけるNREM1およびREMの総持続時間を増加させた。本来覚醒して活動しているべきマウスにおいて、ジフェンヒドラミンはより浅い睡眠やREMエピソードに誘導した。これはヒトにおける日中の眠気や鎮静の動物における類似現象である。薬剤は夜間に質の高い睡眠をもたらしていたのではなく、質の低い睡眠を一日中に拡散させていたのである。
アルツハイマー病マウスの睡眠は既に障害されており、DPHがさらに悪化させた
5XFADマウスはベースライン時点で既に睡眠障害の徴候を示していた。健康な対照群と比較して、NREM1に費やす時間が長く、NREM2およびREMのエピソードは短かった。これらは臨床医がアルツハイマー病患者に認める睡眠アーキテクチャー障害と同種のものである。すなわち、より断片化された睡眠、より少ない深い睡眠、そしてより多くの日中の居眠りである。
ジフェンヒドラミンのような鎮静薬が少なくともこれらの障害の一部を正常化してくれるのではないかと期待する向きもあるかもしれない。しかし、そうはならなかった。慢性DPH投与は、断片化された睡眠からアルツハイマーモデルマウスを救うどころか、NREM2の断片化を測定可能な程度に悪化させた。薬剤は疾患によって既に引き起こされていた損傷の上に、さらなる睡眠障害の層を追加したのである。
この知見は、ジフェンヒドラミンが強力な抗コリン作用を持つ第一世代抗ヒスタミン薬であることから、特に懸念される。抗コリン薬は、記憶、学習、そして正常な睡眠調節に不可欠な神経伝達物質であるアセチルコリンを遮断する。抗コリン薬の長期使用は、疫学研究において認知症リスクの増加と関連づけられている。今回の研究は、慢性的な睡眠障害が抗コリン薬の使用と認知機能低下を結びつける経路の一部である可能性があるという機構的な問いを提起する。
留意すべき限界点
これはプレプリントであり、まだ査読を受けていない。NIHおよびUNCチャペルヒル校の評価の高いグループによる研究であり、方法は厳密であるが、結論は正式な審査が完了するまで暫定的なものとして読まれるべきである。
本研究では雌マウスのみを使用した。睡眠薬理学における性差は十分に文書化されており、結果が雄に一般化できるとは限らない。マウスの睡眠はヒトの睡眠とは異なる。NREMとREMの基本構造は哺乳類間で保存されているものの、タイミング、持続時間、機能的役割は異なる。マウスにおける10 mg/kgという用量はヒトの用量に直接換算できるものではない。
そして重要なことに、これは比較的若い動物における1か月間の慢性連日投与であった。ヒトに相当するのは、ジフェンヒドラミンまたはDPH含有PM製品を毎晩何年も服用することであり、これは多くの高齢者が実践しているパターンにほかならない。
結論
ジフェンヒドラミンは鎮静薬として作用する。眠気を催させる。しかし鎮静は睡眠ではない。脳が必要としているのは、浅い睡眠、深いNREM段階、REMを適切な比率で循環する、適切に構造化され統合された睡眠アーキテクチャーである。本研究は、抗コリン性鎮静薬が睡眠の外観を生み出してもその実質をもたらさず、この不一致が神経変性疾患に対して既に脆弱な脳に特に有害でありうるという、増大するエビデンスに新たな知見を加えるものである。
次回、眠れないからといってPM鎮痛薬や夜間用風邪薬に手を伸ばすときは、有効成分が解決策ではなく問題の一部である可能性を考慮する価値がある。より良い睡眠衛生、不眠症に対する認知行動療法、メラトニンに基づくアプローチは、特に認知健康を懸念する高齢者にとって、より少ないリスクでより多くの利益をもたらす可能性がある。
出典
Copeland MH, Youngstrom DE, Konrad KS, Diering GH, Letsinger AC, Aksu LR, Yakel JL, Cushman JD. Diphenhydramine Disrupts Sleep Architecture in 5XFAD Alzheimer’s Disease Model and Wild-Type Mice. bioRxiv 2026. DOI: 10.64898/2026.07.22.739929. 2026年7月27日投稿. 米国政府の著作物、CC0ライセンス.
雅子 訳