Des millions d’Américains se tournent vers la diphenhydramine, le principe actif du Benadryl, du ZzzQuil et d’une douzaine d’antidouleurs génériques « PM », dès qu’ils n’arrivent pas à s’endormir. C’est l’aide au sommeil en vente libre la plus utilisée du pays : bon marché, facilement accessible et apparemment inoffensive. Mais une nouvelle étude préclinique publiée cette semaine sous forme de preprint sur bioRxiv suggère que prendre de la diphenhydramine chaque nuit pourrait en réalité dégrader la qualité du sommeil plutôt que la restaurer, et que cet effet pourrait être particulièrement problématique pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Des chercheurs du National Institute of Environmental Health Sciences et de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont testé l’administration chronique de diphenhydramine (DPH) chez un modèle murin bien établi de la maladie d’Alzheimer, appelé la lignée 5XFAD. Leurs résultats dressent un tableau troublant : le médicament fragmente le sommeil profond, produit un effet de sédation diurne qui n’est pas réparateur, et ne corrige aucun des déficits de sommeil déjà présents chez les souris modèles Alzheimer.
Ce que l’étude a révélé
L’équipe a implanté des enregistreurs EEG/EMG télémétriques continus chez des souris 5XFAD (n=16) et des témoins de type sauvage (n=14), toutes femelles et âgées de cinq mois. Elles ont enregistré une période de référence de 24 heures, puis ont administré 10 mg/kg de diphenhydramine chaque jour au début du cycle lumineux (ZT0) pendant un mois, suivies d’un enregistrement de 48 heures pendant l’administration continue.
Le résultat le plus frappant a été une fragmentation significative du sommeil NREM2. Pour comprendre pourquoi cela importe, il faut savoir comment le sommeil est structuré. Lorsque nous nous endormons, nous entrons d’abord dans le NREM1, un stade léger et transitionnel souvent perçu comme un assoupissement. Le cerveau passe ensuite au NREM2, un stade plus profond et plus consolidé caractérisé par des fuseaux de sommeil et des complexes K, essentiel pour le traitement de la mémoire et la restauration cognitive. Plus profond encore se trouve le NREM3 (sommeil à ondes lentes), puis le REM, le stade des rêves.
Chez les souris 5XFAD comme chez les témoins sains, la diphenhydramine chronique a fragmenté le NREM2 en épisodes plus courts. Au lieu de longues périodes stables de sommeil profond et réparateur, les souris ont subi des épisodes NREM2 fragmentés qui ne se sont jamais complètement consolidés. Ce schéma ressemble à ce que les chercheurs appellent l’ insomnie de maintien du sommeil chez l’humain : on peut s’endormir correctement, mais on ne reste pas assez longtemps dans les stades profonds pour en tirer tous les bénéfices.
De plus, le médicament a augmenté la durée totale du NREM1 et du REM pendant la phase active (éveil). Chez des souris censées être éveillées et actives, la diphenhydramine les a poussées vers un sommeil plus léger et même vers des épisodes REM. C’est l’analogue animal de la somnolence et de la sédation diurnes chez l’humain. Le médicament n’apportait pas un sommeil de qualité la nuit ; il étalait un sommeil de mauvaise qualité sur toute la journée.
Le sommeil des souris Alzheimer était déjà perturbé, et la DPH a aggravé la situation
Les souris 5XFAD présentaient déjà des signes de perturbation du sommeil au départ. Elles passaient plus de temps en NREM1 et avaient des épisodes de NREM2 et de REM plus courts que leurs homologues saines. Ce sont les types de déficits de l’architecture du sommeil que les cliniciens observent chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer : sommeil plus fragmenté, moins de sommeil profond, et plus de siestes diurnes.
On pourrait espérer qu’un sédatif comme la diphenhydramine puisse au moins normaliser certains de ces déficits. Ce ne fut pas le cas. Au lieu de sauver les souris modèles Alzheimer de leur sommeil fragmenté, la DPH chronique a rendu la fragmentation du NREM2 mesurablement pire. Le médicament a ajouté une couche supplémentaire de perturbation du sommeil par-dessus les dommages déjà causés par la maladie.
Cette découverte est particulièrement préoccupante car la diphenhydramine est un antihistaminique de première génération doté de puissantes propriétés anticholinergiques. Les médicaments anticholinergiques bloquent l’acétylcholine, un neurotransmetteur essentiel pour la mémoire, l’apprentissage et la régulation normale du sommeil. L’utilisation à long terme de médicaments anticholinergiques a été liée dans des études épidémiologiques à un risque accru de démence. L’étude actuelle soulève la question mécanistique : la perturbation chronique du sommeil pourrait-elle être l’une des voies reliant l’utilisation d’anticholinergiques au déclin cognitif ?
Limites à garder à l’esprit
Il s’agit d’un preprint, ce qui signifie qu’il n’a pas encore été soumis à une évaluation par les pairs. Les travaux proviennent d’un groupe respecté au NIH et à l’UNC Chapel Hill, et les méthodes sont rigoureuses, mais les conclusions doivent être considérées comme provisoires jusqu’à ce qu’un examen formel soit terminé.
L’étude n’a utilisé que des souris femelles ; les différences sexuelles dans la pharmacologie du sommeil sont bien documentées et les résultats pourraient ne pas se généraliser aux mâles. Le sommeil de la souris n’est pas le sommeil humain. Bien que l’architecture de base du NREM et du REM soit conservée chez les mammifères, le moment, la durée et les rôles fonctionnels diffèrent. Une dose de 10 mg/kg chez la souris ne se traduit pas directement par un dosage humain.
Et surtout, il s’agissait d’une administration chronique quotidienne pendant un mois chez des animaux relativement jeunes. L’équivalent humain serait de prendre de la diphenhydramine ou un produit PM contenant de la DPH chaque nuit pendant des années, ce qui est exactement le schéma suivi par de nombreuses personnes âgées.
En résumé
La diphenhydramine agit comme un sédatif. Elle rend somnolent. Mais la sédation n’est pas le sommeil. Ce dont le cerveau a besoin, c’est d’une architecture de sommeil correctement structurée et consolidée qui alterne entre sommeil léger, stades NREM profonds et REM dans les bonnes proportions. Cette étude s’ajoute à un nombre croissant de preuves indiquant que les sédatifs anticholinergiques peuvent produire l’apparence du sommeil sans en apporter la substance, et que ce décalage pourrait être particulièrement dommageable pour des cerveaux déjà vulnérables aux maladies neurodégénératives.
La prochaine fois que vous prendrez un antidouleur PM ou un médicament contre le rhume pour dormir parce que vous avez du mal à trouver le sommeil, il vaut la peine de considérer que le principe actif pourrait faire partie du problème, et non de la solution. Une meilleure hygiène du sommeil, une thérapie cognitivo-comportementale pour l’insomnie et des approches à base de mélatonine peuvent offrir davantage de bénéfices avec moins de risques, en particulier pour les personnes âgées soucieuses de leur santé cognitive.
Source
Copeland MH, Youngstrom DE, Konrad KS, Diering GH, Letsinger AC, Aksu LR, Yakel JL, Cushman JD. Diphenhydramine Disrupts Sleep Architecture in 5XFAD Alzheimer’s Disease Model and Wild-Type Mice. bioRxiv 2026. DOI: 10.64898/2026.07.22.739929. Publié le 27 juillet 2026. Travail du gouvernement américain, licence CC0.
Traduit par Lydie