Tout oncologue a déjà rencontré cette énigme. Un patient qui a fumé deux paquets par jour pendant 50 ans meurt d’une crise cardiaque à 85 ans avec des poumons vierges. Un autre, non-fumeur qui courait des marathons et mangeait du kale, reçoit un diagnostic de cancer du poumon de stade 4 à 42 ans. Une femme hérite d’une mutation BRCA1 qui devrait presque garantir un cancer du sein, mais elle atteint 90 ans sans jamais entendre le mot « malignité ». Le centenaire évite complètement la maladie, alors même que le risque de cancer augmente régulièrement avec chaque anniversaire.
La recherche sur le cancer s’est historiquement posé une question : qu’est-ce qui le cause ? Les réponses ont été extrêmement productives. Nous connaissons les carcinogènes, les oncogènes, les voies de suppression des tumeurs, les réarrangements chromosomiques. Mais la causalité n’est pas toute l’histoire. Si c’était le cas, toutes les personnes porteuses d’une mutation BRCA développeraient un cancer du sein, et tous les fumeurs de longue durée développeraient un cancer du poumon. Ce n’est pas le cas. Quelque chose d’autre est à l’œuvre.
Ce quelque chose, selon un nombre croissant de scientifiques, pourrait résider dans une classe de protéines immunitaires appelées autoanticorps. Et un nouveau projet international audacieux appelé ATLAS, soutenu par jusqu’à 25 millions de dollars de Cancer Grand Challenges, se prépare maintenant à le découvrir.
Inverser la question
L’acronyme ATLAS signifie Antibody Tracking for Long-term Avoidance and Surveillance (Suivi des anticorps pour l’évitement et la surveillance à long terme). Il s’agit d’une des cinq équipes de recherche sélectionnées cette année par Cancer Grand Challenges, une initiative de financement mondiale co-fondée en 2020 par le National Cancer Institute et Cancer Research UK. L’investissement total pour les cinq équipes est de 125 millions de dollars. Mais ATLAS occupe un espace conceptuel unique : tandis que ses équipes sœurs étudient de nouveaux moteurs du cancer, ATLAS est explicitement dédié à comprendre pourquoi le cancer ne se produit pas.
« Le défi de l’évitement du cancer bouleverse la recherche conventionnelle sur le cancer », notent les organisateurs du programme, « en demandant pourquoi certaines personnes ne développent pas de cancer, malgré un risque élevé, que ce soit dû à une prédisposition génétique ou environnementale. »
L’équipe sera dirigée par le Dr Paul Bastard de l’Institut Imagine à l’Hôpital Necker pour Enfants Malades à Paris. Mais l’épine dorsale intellectuelle du projet et sa figure américaine la plus éminente est le Dr Jean-Laurent Casanova, chercheur HHMI et membre de l’Académie nationale des sciences et de l’Académie nationale de médecine. Le 1er juillet 2026, Casanova a transféré l’ensemble de son laboratoire de l’Université Rockefeller au Centre médical UT Southwestern à Dallas, emmenant avec lui plus de 40 scientifiques, stagiaires et étudiants. Ce transfert a été accompagné d’une subvention de 5 millions de dollars du Governor’s University Research Initiative de l’État du Texas. Casanova a également reçu récemment le prix Mechthild Esser Nemmers en sciences médicales 2026 et le prix Novo Nordisk 2025, deux des plus hautes distinctions en recherche biomédicale.
Autoanticorps : l’épée à double tranchant du corps
Pour comprendre ce qu’ATLAS recherche, il faut d’abord comprendre une caractéristique particulière du système immunitaire humain. Les humains portent des milliards d’anticorps différents, des protéines produites par les lymphocytes B qui peuvent se lier à pratiquement n’importe quelle forme moléculaire. La plupart de ces anticorps sont conçus pour reconnaître les envahisseurs étrangers : virus, bactéries, champignons, toxines. Mais une fraction d’entre eux, par hasard ou par rupture de la tolérance immunitaire, reconnaît les propres molécules du corps. Ce sont les autoanticorps.
Dans les maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde, les autoanticorps sont les méchants. Ils attaquent les tissus sains et provoquent une inflammation chronique et des dommages aux organes. Mais Casanova et ses collègues ont passé les dernières années à démontrer que l’histoire est plus nuancée. Pendant la pandémie de COVID-19, son équipe a découvert qu’environ 10 à 15 pour cent des personnes ayant développé un COVID-19 potentiellement mortel portaient des autoanticorps qui neutralisaient les interférons de type I, la première ligne de défense antivirale du système immunitaire [1]. Ces autoanticorps étaient présents avant l’infection. Ils n’ont pas causé la maladie au sens habituel, mais ils ont désactivé un mécanisme de protection critique, transformant ce qui aurait dû être une maladie bénigne en une maladie mortelle.
Cette découverte a bouleversé la compréhension conventionnelle des autoanticorps. Elle a montré qu’ils pouvaient agir comme des facteurs de risque « cachés », sapant silencieusement des fonctions immunitaires spécifiques sans produire les symptômes évidents de maladie auto-immune. Et elle a soulevé une question provocante : si les autoanticorps peuvent désactiver la réponse immunitaire à un virus, pourraient-ils également désactiver la réponse immunitaire au cancer ?
L’hypothèse
L’hypothèse centrale de l’équipe ATLAS est que le cancer, comme une infection virale, nécessite la permission du système immunitaire. Le système de surveillance immunitaire du corps patrouille constamment à la recherche de cellules anormales, et la plupart des tumeurs précoces sont éliminées avant de devenir cliniquement détectables. Mais si certains autoanticorps neutralisent des composants clés de ce système de surveillance, les tumeurs peuvent passer à travers. Inversement, certains autoanticorps pourraient en fait renforcer l’immunité antitumorale, offrant une protection que les modèles de risque conventionnels ne peuvent expliquer.
« Il existe de nombreuses preuves que le système immunitaire joue un rôle significatif dans le cancer », a déclaré Casanova. « Notre travail consistera à déterminer s’il existe des auto-Ac qui pourraient offrir une protection contre le cancer ou influencer les résultats du cancer, des connaissances qui pourraient avoir un impact profond sur l’évaluation du risque de cancer et le traitement. »
L’équipe a présenté ce cadre dans un commentaire publié dans Cell [2], décrivant un plan systématique pour profiler les répertoires d’anticorps de populations humaines uniques et construire le premier Atlas complet des anticorps du cancer.
Les cohortes d’étude
Pour séparer les autoanticorps protecteurs des autoanticorps nocifs, ATLAS étudiera plusieurs groupes soigneusement sélectionnés. Les premiers sont les gros fumeurs qui ont échappé au cancer du poumon. Ces « super-éviteurs » représentent un défi direct à l’évaluation conventionnelle des risques. Si les autoanticorps expliquent leur protection, l’identification de ces anticorps pourrait indiquer de nouvelles thérapies préventives.
Le deuxième groupe est constitué de centenaires et d’autres personnes très âgées qui sont restées sans cancer. Le risque de cancer augmente considérablement avec l’âge, donc quiconque atteint 100 ans sans diagnostic de cancer a probablement bénéficié d’une forme de protection biologique. L’étude de leurs profils immunitaires pourrait révéler des autoanticorps qui deviennent plus efficaces avec l’âge, plutôt que moins.
Le troisième groupe est constitué de jumeaux identiques et fraternels dont l’un a développé un cancer et l’autre non. Parce que les jumeaux identiques partagent la quasi-totalité de leur ADN, toute différence immunitaire entre eux est probablement environnementale ou épigénétique. Si un autoanticorps protecteur apparaît chez le jumeau sans cancer mais pas chez le jumeau affecté, cela représente un signal puissant.
Enfin, l’équipe étudiera les patients atteints de cancer avant, pendant et après l’immunothérapie. L’immunothérapie fonctionne en libérant le système immunitaire contre les tumeurs, mais elle ne réussit que chez une fraction des patients. En suivant les profils d’autoanticorps tout au long du traitement, l’équipe espère identifier quels autoanticorps prédisent une bonne réponse et lesquels prédisent une résistance.
Construire l’Atlas
Le défi technique est énorme. Chaque individu porte un répertoire unique d’anticorps constitué au cours d’une vie d’expositions. Profiler ces répertoires à l’échelle du protéome, sur des dizaines de milliers d’individus, nécessite des plateformes telles que les puces à protéines et le séquençage par immunoprécipitation phagique (PhIP-Seq). L’équipe ATLAS comprend des spécialistes de huit institutions dans six pays, notamment CDI Labs, dont le directeur scientifique, le Dr Tyler Hulett, développe des méthodes de profilage d’anticorps depuis son doctorat.
« Tout le monde a des autoanticorps ; ils sont stables pendant des décennies et uniques même entre jumeaux identiques », a noté Hulett. « Je crois que cette équipe démontrera que les anticorps ne sont pas seulement protecteurs contre le cancer, mais créent également des erreurs de perturbation immunitaire qui permettent aux tumeurs de se développer. Comprendre les deux côtés de cette équation transformera la façon dont le cancer est compris et révélera de nouveaux traitements. »
La vision plus large
Si ATLAS réussit, les implications vont bien au-delà de la biologie fondamentale. Les autoanticorps protecteurs pourraient être fabriqués et administrés aux personnes à haut risque de cancer, un peu comme les anticorps monoclonaux sont utilisés pour les maladies infectieuses. Les autoanticorps nocifs pourraient être éliminés par plasmaphérèse ou ciblés par des médicaments. Et les profils d’autoanticorps pourraient devenir la base de tests sanguins qui signalent un risque élevé de cancer des années avant qu’une tumeur ne soit détectable.
Rien de tout cela n’est garanti. Le projet fait face à des obstacles redoutables, notamment la diversité même du répertoire d’anticorps et la difficulté de prouver la causalité plutôt que la corrélation. Mais le simple fait de poser la question représente un changement dans la façon dont la communauté de recherche pense au cancer.
Pendant des décennies, le domaine s’est concentré sur ce qui ne va pas à l’intérieur d’une cellule pour la rendre maligne. ATLAS pose une question différente : qu’est-ce qui va bien à l’intérieur d’une personne pour maintenir cette cellule en échec ? C’est une question née d’une observation simple et têtue que les données n’ont jamais pu expliquer. Pourquoi certaines personnes restent-elles en bonne santé alors qu’elles ne le devraient pas ? La réponse, si elle existe, est écrite dans les anticorps qu’elles portent. ATLAS a l’intention de lire ce code.
Références
1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585. doi:10.1126/science.abd4585
2. Bastard P, Casanova JL, Hulett T, et al. The ATLAS Project: Antibody Tracking for Long-term Avoidance and Surveillance. Cell. 2026;S0092-8674(26)00708-7. doi:10.1016/j.cell.2026.06.021
3. Cancer Grand Challenges. ATLAS Team. https://www.cancergrandchallenges.org/atlas. Accessed July 24, 2026.
4. UT Southwestern Medical Center. Autoantibodies could play key role in cancer progression and prevention. July 23, 2026. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2026/july-autoantibodies-cancer-progression-prevention.html
5. UT Southwestern Medical Center. Renowned researcher joining UTSW is among recipients of up to $25 million Cancer Grand Challenges award. March 5, 2026. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2026/march-cancer-grand-challenges-award.html
Traduit par Lydie