La vancomycine, l’un des antibiotiques les plus puissants jamais développés, est en train de perdre la bataille contre Enterococcus faecium. Cette bactérie, responsable d’infections nosocomiales pouvant être fatales chez les patients immunodéprimés, a développé une résistance à la vancomycine si constante que les cliniciens considèrent dans de nombreux contextes ce médicament comme un dernier recours qui ne fonctionne plus. La réponse standard à une telle résistance est de développer un nouvel antibiotique, un processus qui prend des années et coûte des milliards de dollars sans garantie de succès.
Une équipe du Cold Spring Harbor Laboratory et de Scripps Research a publié une approche différente dans Nature Communications. Au lieu de chercher un nouveau médicament, ils ont ravivé l’ancien en bloquant l’enzyme qui permet à E. faecium d’y résister. La stratégie, connue sous le nom de sauvetage chimique, utilise une petite molécule appelée pghi-4 pour inhiber l’enzyme bactérienne antigène sécrété A (SagA), dépouillant les bactéries de leur résistance et restaurant l’activité bactéricide de la vancomycine.
La logique du sauvetage chimique
L’économie du développement d’antibiotiques est notoirement défavorable. Un nouvel antibiotique coûte entre 1 milliard et 2 milliards de dollars pour être mis sur le marché, mais le médicament doit être utilisé avec parcimonie pour prévenir la résistance, ce qui génère beaucoup moins de revenus qu’un traitement pour maladie chronique. En conséquence, les grandes sociétés pharmaceutiques ont largement abandonné la recherche sur les antibiotiques, laissant le domaine aux laboratoires universitaires et aux petites entreprises de biotechnologie.
Le sauvetage chimique contourne ce problème en travaillant avec des antibiotiques existants et approuvés. Au lieu de développer une molécule entièrement nouvelle qui tue les bactéries par un mécanisme inédit, les chercheurs développent un adjuvant, une molécule qui a peu ou pas d’activité antibactérienne par elle-même mais qui bloque le mécanisme de résistance bactérienne, permettant à l’ancien antibiotique de fonctionner à nouveau. L’adjuvant est co-administré avec l’antibiotique ; les bactéries meurent du même médicament qu’elles avaient évolué pour vaincre.
L’approche n’est pas nouvelle en principe. La combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique (Augmentin) utilise cette même logique : l’acide clavulanique inhibe les enzymes bêta-lactamases bactériennes, protégeant l’amoxicilline de la dégradation. Mais appliquer cette approche à la résistance à la vancomycine a nécessité la compréhension d’un mécanisme de résistance qui n’a été identifié que récemment.
La cible : SagA
Enterococcus faecium résiste à la vancomycine par une combinaison de modifications de la paroi cellulaire et de formation de biofilm. L’enzyme SagA (antigène sécrété A) joue un rôle central dans ces deux processus. Elle remodèle la paroi cellulaire bactérienne d’une manière qui réduit l’affinité de liaison de la vancomycine, et elle contribue à la formation de biofilms, des communautés bactériennes denses que les antibiotiques ne peuvent pas facilement pénétrer.
La molécule pghi-4, synthétisée pour la première fois dans le laboratoire Moses à Cold Spring Harbor en 2020, inhibe SagA en se liant à son site actif et en bloquant son activité enzymatique. Sans SagA fonctionnelle, les bactéries ne peuvent pas maintenir leur résistance de la paroi cellulaire ni construire de biofilms protecteurs. La vancomycine peut alors se lier à sa cible, une molécule précurseur de la paroi cellulaire, et perturber la synthèse de la paroi cellulaire comme elle a été conçue pour le faire.
La découverte a été rendue possible par une technique de synthèse chimique appelée Diversity Oriented Clicking (DOC), développée par John Moses au CSHL. La DOC construit rapidement de grandes bibliothèques de molécules structurellement diverses, permettant aux chercheurs de cribler l’activité contre des protéines cibles spécifiques sans avoir à synthétiser chaque candidat individuellement. La bibliothèque du laboratoire Moses contient désormais plus de 150 composés qui ont été utilisés dans la recherche sur la résistance aux antibiotiques et le cancer.
Les preuves
Dans les cultures de laboratoire, la combinaison de pghi-4 et de vancomycine a restauré l’activité bactéricide contre des isolats d’E. faecium résistants aux médicaments qui étaient devenus incurables à la vancomycine seule. La molécule pghi-4 n’a montré aucune activité antibactérienne significative par elle-même, confirmant qu’elle fonctionne spécifiquement comme un adjuvant.
L’équipe, dirigée par Moses au CSHL et Howard Hang à Scripps Research, explore maintenant si la même stratégie fonctionne contre d’autres pathogènes résistants aux médicaments. Les formes résistantes de la tuberculose sont une cible candidate, et l’approche de sauvetage chimique est testée contre les mécanismes de résistance chez les bactéries Gram-négatives, qui ont des membranes externes qui les rendent intrinsèquement plus difficiles à traiter que le Gram-positif E. faecium.
Le problème du pipeline résolu différemment
L’avantage du sauvetage chimique est la rapidité. Un nouveau candidat antibiotique doit passer par des essais de sécurité de Phase 1, des essais d’efficacité de Phase 2 et de grands essais de Phase 3 avant approbation, un processus qui prend au moins une décennie. Un adjuvant pour un antibiotique existant et approuvé peut parfois être testé plus efficacement car le profil de sécurité de l’antibiotique lui-même est déjà bien compris. L’adjuvant est une nouvelle entité chimique, il nécessite donc ses propres données de sécurité, mais la thérapie combinée peut entrer en Phase 2 avec une piste préclinique plus courte.
« Le développement de réactions a conduit à la découverte du premier inhibiteur d’une enzyme importante impliquée dans la résistance aux antibiotiques », a déclaré Moses. « C’est un processus que nous affinons constamment pour maintenir notre bibliothèque de molécules à jour. »
La chimie fondamentale qui a produit pghi-4 continue de donner de nouveaux candidats. La bibliothèque DOC est régulièrement enrichie de nouvelles réactions, et le laboratoire Moses partage la bibliothèque avec des collaborateurs travaillant sur différentes cibles de résistance. Pour chaque enzyme de résistance qui peut être caractérisée structurellement, il existe une campagne de criblage potentielle et un adjuvant potentiel.
Limites et inconnues
La molécule pghi-4 n’a été testée qu’in vitro. Les études sur modèles animaux n’ont pas encore été rapportées, et il faudra des années avant que la combinaison puisse être évaluée chez l’humain. L’approche adjuvante dépend également du fait que le mécanisme de résistance soit enzymatique et « druggable » ; tous les mécanismes de résistance ne peuvent pas être bloqués par une petite molécule.
Pour E. faecium, l’émergence d’une résistance à la combinaison elle-même est une préoccupation théorique, bien que la probabilité soit plus faible que pour un médicament unique car la vancomycine et pghi-4 ciblent simultanément différents processus bactériens. La thérapie combinée a historiquement été plus durable que la monothérapie pour cette raison précise.
La leçon plus large, a déclaré Moses, est que la crise des antibiotiques peut être abordée à partir de multiples directions. « Un futur traitement pourrait commencer non pas par un nouvel antibiotique, mais par une molécule soigneusement conçue qui aide un ancien à fonctionner à nouveau. »
Référence : Fam, K.T. et al. Nature Communications (2026). DOI : 10.1038/s41467-026-74057-1
Sources : Communiqué de presse du Cold Spring Harbor Laboratory via ScienceDaily (22 juillet 2026).
Traduit par Lydie