Una vacuna oral experimental contra Shigella sonnei previno el 89 % de los casos de shigelosis en un grupo de adultos estadounidenses infectados deliberadamente, según un ensayo de fase 2 publicado el 30 de junio en The Lancet Infectious Diseases. Es la señal de eficacia más alta comunicada hasta ahora para una vacuna viva atenuada contra Shigella, en un campo que no ha producido ningún producto autorizado en más de un siglo de intentos.
Esa cifra, sin embargo, descansa sobre un ensayo que no transcurrió según lo diseñado. Problemas de seguridad durante el estudio obligaron a los investigadores a reducir la dosis a la mitad a mitad de camino, a eliminar un brazo del ensayo y a restringir los criterios de inclusión. La cifra de eficacia agrupa dos dosis distintas, y todos los casos de shigelosis entre los participantes vacunados ocurrieron con la dosis que se abandonó.
Qué encontró el ensayo
La vacuna, WRSs2, es una cepa viva pero atenuada de S. sonnei con deleciones en los genes senA, senB y virG(icsA), administrada por vía oral. Entre octubre de 2022 y enero de 2024 se reclutaron 108 adultos sanos de 18 a 49 años con baja inmunidad preexistente frente a S. sonnei, en la Universidad Emory y en el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. Setenta y tres pasaron al desafío: 28 días después de su última dosis ingresaron en una unidad hospitalaria e ingirieron unas 1.500 S. sonnei vivas, y cinco días después recibieron ciprofloxacino.
Entre los 34 que recibieron dos dosis de vacuna, tres desarrollaron shigelosis, según la adjudicación de un comité de evaluación ciego. Entre los 26 que recibieron placebo, la desarrollaron 21: una tasa de ataque del 81 %. Ello arroja una eficacia vacunal del 89 %, con un intervalo de confianza del 95 % de 71 a 96.
La enfermedad grave se redujo aún más: un caso entre los 34 vacunados frente a 18 entre los 26 con placebo, una eficacia del 96 % (IC 95 % 78–99). Ese análisis fue post hoc y empleó una definición de caso programática en lugar de adjudicada, por lo que pesa menos que el resultado principal.
Para dimensionar el hallazgo: una vacuna conjugada anterior, S. sonnei-rEPA, alcanzó un 74 % de eficacia en un ensayo de campo con adultos jóvenes, pero no ofreció protección alguna en los niños más pequeños; una conjugada israelí logró un 28 % global; y el candidato vivo atenuado previo, WRSs1, llegó al 40 % en un modelo de desafío tailandés. Un bioconjugado frente a S. flexneri 2a, Flexyn2a, mostró cerca de un 30 % de eficacia en un estudio de desafío estadounidense.
La reducción de dosis fue una respuesta de seguridad, no una decisión de diseño
El ensayo comenzó con tres brazos: dos dosis de 10⁶ unidades formadoras de colonias (UFC), una dosis única de 10⁶ UFC, o placebo. Tras administrar el producto a 69 participantes se convocó a una Junta independiente de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB), porque algunos participantes estaban desarrollando reacciones gastrointestinales de grado 3 a la vacuna. Seis de los 108 participantes incluidos presentaron eventos adversos de grado 3 tras la vacunación a lo largo del ensayo, lo que motivó dos revisiones de seguridad distintas.
La primera revisión, en marzo de 2023, siguió a náuseas y diarrea graves en dos participantes, ambos con obesidad y ambos en tratamiento con medicación para adelgazar. El protocolo se modificó: la dosis se redujo a la mitad, hasta 5×10⁵ UFC; se detuvo el reclutamiento en el brazo de dosis única; la aleatorización pasó a 2:1; y se excluyó a quienes tuvieran un IMC superior a 40 o tomaran fármacos para adelgazar. Una segunda pausa, en enero de 2024, siguió a cuatro eventos más de grado 3, dos de ellos vinculados a infección intercurrente por SARS-CoV-2 o norovirus. No se introdujeron más cambios. No hubo eventos adversos graves relacionados con la vacuna ni fallecimientos, y todos los participantes afectados toleraron su segunda dosis.
La consecuencia para el resultado de eficacia es importante. La comparación principal agrupa ambos niveles de dosis, pero el desglose difiere marcadamente: los tres fracasos ocurrieron todos entre los 16 participantes que recibieron dos dosis de 10⁶ UFC. Entre los 18 que recibieron la dosis reducida de 5×10⁵ UFC no hubo ninguno. Entre los 13 que recibieron una única dosis de 10⁶ UFC, tampoco. Esas cifras por grupo son exploratorias, carecen de potencia estadística y no sustentan ninguna afirmación formal. Sí explican por qué los autores recomiendan la dosis menor para el desarrollo posterior.
También convierten, a nuestro juicio, el 89 % agrupado en un resumen del ensayo más frágil de lo que aparenta. La cifra promedia una dosis que produjo tres fracasos en 16 participantes y otra que no produjo ninguno en 18, sobre números demasiado pequeños para establecer si esa diferencia es real o ruido. O bien las dosis se comportaron de forma distinta —en cuyo caso agruparlas describe una pauta que nadie piensa usar—, o bien no lo hicieron, en cuyo caso la enmienda de seguridad que las separó fue el acontecimiento más trascendente del ensayo. El artículo lo expone todo con claridad; no extrae esta conclusión. La conclusión es nuestra.
La inmunología añade un matiz más: los títulos de anticuerpos alcanzaron su máximo unas dos semanas después de la primera dosis y no volvieron a subir tras la segunda, lo que los autores interpretan como ausencia de beneficio claro de una segunda dosis en este modelo.
Por qué Shigella es una diana difícil
La shigelosis se transmite por contaminación fecal de alimentos, agua y superficies, y también por contacto sexual, y provoca diarrea inflamatoria, fiebre y calambres abdominales. Su carga se concentra en países de ingresos bajos y medios, donde los niños de uno a cinco años concentran la mayoría de los casos y de las muertes.
La distribución de especies complica el despliegue. S. sonnei, la diana de WRSs2, predomina en los países de ingresos altos; S. flexneri predomina allí donde la mortalidad es mayor. Los autores señalan que para un uso global haría falta un candidato multivalente que cubriera S. sonnei junto con S. flexneri 2a, 3a y 6.
La resistencia es el argumento más contundente. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos estiman unas 450.000 infecciones anuales en el país, de las cuales alrededor de 242.000 son resistentes a los antimicrobianos. Más llamativa es la tendencia: una vigilancia de los CDC publicada en 2026 halló que los aislados extremadamente resistentes (XDR) —resistentes a ampicilina, azitromicina, ceftriaxona, ciprofloxacino y trimetoprima-sulfametoxazol— pasaron de ninguno en 2011–2015 al 8,5 % de los aislados en 2023, sin ningún antibiótico oral aprobado por la FDA para tratarlos. La proporción de XDR fue aproximadamente el doble entre los aislados de S. flexneri que en el conjunto de la vigilancia, y esa es justamente la especie que una vacuna frente a S. sonnei no cubre.
Eficacia no es efectividad
Los autores del ensayo son francos sobre hasta dónde puede leerse el resultado. Los candidatos vivos orales frente a Shigella acumulan fracasos fuera de los entornos de ingresos altos: el vivo atenuado SC602 mostró protección en adultos estadounidenses, pero escasa excreción y baja inmunogenicidad al evaluarse en Bangladés. Las diferencias en microbiota intestinal, nutrición, exposición previa, coinfecciones y enteropatía ambiental contribuyen de forma verosímil. El modelo de infección controlada, escriben los autores, no puede capturar esa heterogeneidad, y la vacuna no se ha probado en niños ni en ninguna población endémica.
Merecen mención otras dos limitaciones. El intervalo de 28 días entre la vacunación y el desafío impide decir nada sobre la duración de la protección. Y un receptor de placebo dio positivo para la cepa vacunal dos semanas después de su segunda dosis de placebo: los autores no pudieron determinar si se trataba de un artefacto de laboratorio o de una transmisión genuina de persona a persona de un organismo vacunal vivo, y lo señalan como advertencia para interpretar los datos de excreción.
Frente a esas reservas hay una ventaja práctica. Una vacuna oral no requiere personal entrenado en inyección ni material estéril, y exige menos cadena de frío que una parenteral, lo que según los autores la hace más desplegable precisamente en los entornos con recursos limitados donde se concentra la carga de enfermedad, si es que allí funciona.
Qué viene ahora
Los autores recomiendan la dosis de 5×10⁵ UFC para la evaluación posterior y piden ensayos en poblaciones endémicas, incluidos niños pequeños, junto con trabajo sobre durabilidad, protección cruzada frente a otros serotipos y coadministración con las vacunas pediátricas habituales. Es probable que dosis y pauta requieran mayor optimización en niños.
Lo que el ensayo establece es una prueba de principio: la inmunidad intestinal frente a Shigella puede inducirse por vía oral, y la protección puede ser elevada. Lo que no establece es que ocurra lo mismo en un niño pequeño bangladesí con un microbioma distinto, exposición natural repetida y sin sala de hospitalización. Cerrar esa brecha son los próximos años de trabajo.