导语. 几十年来，阿尔茨海默病中的睡眠障碍一直被归咎于淀粉样蛋白斑块，即积聚在神经元之间的粘性蛋白质团块。7月20日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》上的一项研究颠覆了这一假设。肯塔基大学的研究人员表明，真正的罪魁祸首不是斑块本身，而是大脑过度活跃的免疫细胞，称为小胶质细胞。通过暂时移除阿尔茨海默病模型小鼠的大部分这些细胞，科学家恢复了每天两小时以上的睡眠，而没有触及任何一个斑块。
这一发现重新定义了阿尔茨海默病相关睡眠丧失的生物学机制，并为通过平息免疫活性而非清除淀粉样蛋白的治疗方法打开了大门。
小胶质细胞的联系. 小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞。它们巡逻寻找损伤、感染和 debris。当淀粉样蛋白斑块在疾病早期开始形成时，小胶质细胞蜂拥至该部位并引发炎症反应。新研究表明，这种反应正是窃取睡眠的元凶。
“我们发现小胶质细胞是免疫细胞，当它们对斑块做出反应时，会引发这一精密的炎症级联反应，仿佛小胶质细胞整夜聚会，让大脑保持清醒，”肯塔基大学的首席研究员Shannon L. Macauley博士说。
研究团队使用了一种名为PLX3397（培西达替尼）的药物，暂时消除了约87%的经基因工程改造以发展阿尔茨海默病理的小鼠中的小胶质细胞。随着大部分小胶质细胞消失，小鼠每天恢复了两个多小时的睡眠，这对于通常仅睡12至14小时的动物来说是一个显著的 gains。尽管淀粉样蛋白斑块保持在相同水平，这一效果仍然持续。
为了测量睡眠，研究人员使用了脑电图（EEG）和肌电图（EMG）记录，这是区分睡眠阶段的金标准。他们在两个年龄点追踪小鼠：6个月（斑块首次出现时）和18个月（病理进展时）。光片显微镜让他们在睡眠数据之外还获得了大脑免疫景观的三维视图。
天花板效应. 当团队比较早期和晚期小鼠时，出现了一个令人惊讶的结果。一旦斑块开始形成且小胶质细胞反应确立，睡眠丧失就立即开始。之后添加更多斑块并不会使睡眠丧失恶化。研究人员称之为”天花板效应”,,炎症反应在疾病早期达到最大值，然后进入平台期。
这一点很重要，因为它表明干预窗口可能比预期的更宽。即使是晚期阿尔茨海默病患者也可能从平息小胶质细胞活动而非清除斑块的疗法中受益。小胶质细胞反应已经达到最大；直接针对它可以在不依赖淀粉样蛋白积累量的情况下恢复睡眠。
这项研究还阐明了阿尔茨海默病如何以不同于正常衰老的方式破坏睡眠。在阿尔茨海默病小鼠中，病理 specifically 减少了NREM（非快速眼动）睡眠，即帮助大脑巩固记忆和清除代谢废物的深度恢复阶段。相比之下，正常衰老主要减少了REM睡眠。这一区别可以帮助临床医生区分年龄相关的失眠和阿尔茨海默病驱动的睡眠丧失。
为何重要. 睡眠中断是阿尔茨海默病最早也最令人痛苦的症状之一。它通常在记忆丧失变得明显之前数年就已出现，并给照护者带来沉重负担。如果小胶质细胞炎症是驱动因素，那么便携式EEG设备可以作为早期筛查工具，在认知衰退开始之前捕捉特征性的NREM睡眠变化。
在治疗方面，研究结果指向远离抗淀粉样蛋白药物、转向抗炎策略。Macauley的团队已经在计划测试两种可能平息小胶质细胞过度活跃的现有药物：二甲双胍（一种常见的糖尿病药物）和司替戊醇（一种抗癫痫药物）。这两种药物均已获批用于其他疾病，这可能加速它们进入阿尔茨海默病试验的进程。
“我们对这些药物试验感到非常兴奋，因为它们是目前FDA批准的药物，可能被重新用于阿尔茨海默病，”Macauley说。
局限性. 该研究是在小鼠而非人类中进行的，用于清除小胶质细胞的药物（PLX3397）对于临床使用来说过于粗暴,,它几乎清除了所有小胶质细胞，而非仅仅平息它们。长期的小胶质细胞耗竭可能使大脑容易受到感染或损伤。下一步是找到调节小胶质细胞活动而不将其全部清除的方法，这就是团队转向效果较温和的再利用药物的原因。
总结. 阿尔茨海默病通过炎症性免疫反应剥夺患者的深度恢复性睡眠，而非通过淀粉样蛋白斑块本身。即使斑块仍然存在，平息大脑的小胶质细胞也能恢复失去的睡眠。这一发现将淀粉样蛋白与睡眠丧失解耦，并表明抗炎方法（其中一些使用已在市场上的药物）可能为治疗阿尔茨海默病最令人衰弱的症状之一提供更快的途径。
婷 翻译
Source. Constantino NJ, et al. “Microglial depletion ameliorates Alzheimer’s disease-associated sleep loss without altering amyloid burden.” Alzheimer’s & Dementia, July 20, 2026. DOI: 10.1002/alz.71579. Funding: NIH R01AG068330, R01AG093847; Cure Alzheimer’s Fund ($287,236).