Traduit par Lydie
Un médicament développé à l’origine pour les lésions médullaires a révélé un second rôle surprenant : il répare les dommages à l’ADN et réduit l’inflammation dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer — et il est déjà connu comme sûr chez l’humain.
KCL-286 (également connu sous le nom de C286) est une petite molécule de première classe, biodisponible par voie orale, qui active sélectivement le récepteur bêta de l’acide rétinoïque (RAR-bêta), un facteur de transcription des récepteurs nucléaires dans la voie de signalisation de la vitamine A. Dans une étude publiée dans FEBS Open Bio, des chercheurs de l’Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience du King’s College London ont montré que le médicament réduit les cassures double-brin de l’ADN — essentiellement, la section complète de la molécule d’ADN — dans le cerveau de souris âgées présentant une pathologie de type Alzheimer.
Dommages à l’ADN et Alzheimer
Les preuves accumulées au cours de la dernière décennie ont lié les cassures double-brin de l’ADN au déclin cognitif de la maladie d’Alzheimer. Les neurones, qui ne se divisent pas, sont particulièrement vulnérables : les cassures non réparées perturbent l’expression génique, déclenchent l’inflammation et peuvent pousser les cellules vers la sénescence ou la mort. Dans le modèle murin Tg2576, qui porte une mutation humaine provoquant l’accumulation de plaques amyloïdes, les chercheurs ont trouvé des niveaux significativement élevés de gamma-H2AX — un marqueur standard des cassures double-brin de l’ADN — dans l’hippocampe et le cortex frontal.
Un traitement de trois mois par KCL-286, commencé à l’âge de 15 mois lorsque la pathologie était déjà établie, a significativement réduit ces cassures. Le médicament a également augmenté l’expression de BRCA1, une protéine clé dans la voie de réparation par recombinaison homologue, et normalisé la morphologie des microglies et des astrocytes, les cellules immunitaires du cerveau, les rapprochant de l’apparence de souris saines et exemptes de maladie.
« C’est une approche fondamentalement différente de la plupart des développements de médicaments contre Alzheimer », a déclaré Jonathan Corcoran, auteur principal et professeur de neurosciences au King’s College London. « Plutôt que de cibler l’amyloïde ou la protéine tau, nous nous attaquons à ce qui pourrait être un moteur en amont de la neurodégénérescence — la défaillance de la propre machinerie de réparation de l’ADN du cerveau. »
Déjà sûr pour l’homme
Ce qui rend KCL-286 inhabituel, ce sont ses données de sécurité existantes. Un essai de Phase 1 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo publié dans le British Journal of Clinical Pharmacology en 2023 a testé le médicament chez 109 volontaires masculins en bonne santé. La dose maximale tolérée était de 100 mg par jour, sans événements indésirables graves. Les effets secondaires — peau sèche, éruption cutanée, exfoliation cutanée, élévation des enzymes hépatiques et troubles oculaires — étaient conformes aux effets de classe connus des médicaments rétinoïdes et étaient gérables.
Les chercheurs cherchent maintenant à passer directement aux essais cliniques sur Alzheimer, contournant potentiellement certains travaux de phase précoce car les données de sécurité de Phase 1 existent déjà. Un essai de Phase 2a pour les lésions médullaires a été planifié mais n’a pas encore commencé le recrutement.
Limites
Plusieurs limitations importantes s’appliquent. L’étude sur Alzheimer n’a utilisé que trois souris par groupe — un très petit échantillon. Les résultats sont basés sur des biomarqueurs (dommages à l’ADN, inflammation) sans tests cognitifs ou comportementaux pour montrer une amélioration fonctionnelle. L’essai de Phase 1 a testé des hommes en bonne santé pour une indication différente ; les patients atteints d’Alzheimer sont généralement plus âgés, ont des comorbidités et prennent plusieurs médicaments, ce qui pourrait modifier le profil de sécurité du médicament. Enfin, bien que l’augmentation de BRCA1 soit le mécanisme visé, une surveillance de la sécurité à long terme est nécessaire compte tenu du rôle de BRCA1 comme suppresseur de tumeur.
Sources
- Hill N, AlMuallim HYO, Maddock E, et al. “Treatment with KCL-286, a first-in-class retinoic acid receptor-beta agonist, ameliorates neuronal DNA damage and inflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease.” FEBS Open Bio, 2026. DOI: 10.1002/2211-5463.70284
- Goncalves MB, Mant T, Taubel J, et al. “Phase 1 safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic results of KCL-286.” British Journal of Clinical Pharmacology 89(12):3573-3583, 2023. DOI: 10.1111/bcp.15854
- King’s College London press release via ScienceDaily