Pendant des décennies, la recherche sur la maladie de Huntington s’est concentrée sur un seul objectif : réduire les niveaux de la protéine huntingtine toxique. Cette stratégie semblait intuitivement logique ; la maladie est causée par une répétition étendue du trinucléotide CAG dans le gène HTT qui produit une protéine mal repliée et sujette à l’agrégation, mais le traitement le plus prometteur visant à réduire l’huntingtine, le tominersen, a été interrompu lors d’un essai de phase 3 en 2021 après avoir aggravé l’état des patients.
Aujourd’hui, un nombre croissant de preuves pointe vers une cible fondamentalement différente : non pas la protéine elle-même, mais la machinerie de réparation de l’ADN qui allonge progressivement la répétition CAG dans les neurones au fil du temps. Au cœur de ce paradigme émergent se trouve MSH3, une protéine de la voie de réparation des mésappariements de l’ADN qui entraîne ce que les chercheurs appellent « l’expansion somatique », la croissance lente et spécifique au type cellulaire de la répétition héritée, qui est bien plus étroitement corrélée à l’apparition et à la progression de la maladie que la longueur de la répétition mesurée à la naissance.
« Le domaine connaît un véritable changement de paradigme », a déclaré Steven McCarroll, généticien au Broad Institute et à la Harvard Medical School, dont le laboratoire a publié un article de référence dans Cell en 2025 qui a cartographié l’expansion CAG à l’échelle d’un seul neurone. « La répétition héritée n’est que le point de départ. Ce qui tue la cellule, c’est la vitesse à laquelle cette répétition s’allonge au fil du temps. »
Une cascade moléculaire en deux étapes
L’équipe de McCarroll a montré que la répétition CAG dans le gène HTT des neurones épineux moyens du striatum, le type cellulaire le plus vulnérable à la pathologie de Huntington, ne reste pas statique. Les chercheurs ont séquencé la longueur de la répétition dans des milliers de neurones individuels et ont observé un schéma cohérent. Les neurones portant 40 à 80 répétitions CAG semblaient biologiquement quiescents. À environ 80 répétitions, l’expansion s’est accélérée brusquement, « comme une chute d’eau », a décrit McCarroll. Aux alentours de 150 répétitions, les neurones entraient dans une brève phase toxique et mouraient en quelques mois.
Le principal moteur de cette expansion est MSH3, qui forme un hétérodimère avec MSH2 (le complexe MutS-beta) reconnaissant les structures d’ADN en épingle à cheveux formées par les répétitions CAG. Dans une cellule normale, le système de réparation des mésappariements corrige ces structures. Dans un neurone atteint de Huntington, le processus de réparation dévie et ajoute des copies CAG supplémentaires. Une nucléase concurrente, FAN1, contrecarre normalement MSH3 en se liant à MLH1 et en bloquant l’expansion, mais lorsque les niveaux de MSH3 sont élevés ou que FAN1 est déficient, l’expansion s’accélère.
La spécificité du type cellulaire est frappante. Les interneurones striataux et les cellules gliales montrent rarement une expansion CAG, ce qui explique pourquoi les neurones épineux moyens, qui expriment MSH3 à des niveaux élevés, sont sélectivement vulnérables.
La chaîne de validation de MSH3
Les preuves reliant MSH3 à la progression de Huntington traversent plusieurs lignes indépendantes. Des études génétiques humaines ont montré que des variants naturels du gène MSH3 modifient le taux de progression de la maladie (Moss et al., Lancet Neurology, 2017). L’inactivation de Msh3 chez un modèle murin de Huntington (la lignée zQ175 portant environ 185 répétitions CAG) empêche toute expansion supplémentaire et atténue le déclin moteur (Bates et al., Brain, 2024).
Les preuves thérapeutiques les plus directes proviennent des travaux de l’équipe de Sarah Tabrizi à l’University College London, publiés dans Science Translational Medicine en 2025. Dans des neurones striataux dérivés de CSPi de patients atteints de Huntington, un oligonucléotide antisens ciblant MSH3 a montré une relation dose-réponse claire : une réduction de 41 % de MSH3 divise par deux le taux d’expansion ; une réduction de 83 % l’arrête complètement.
Des chercheurs de la UMass Chan Medical School ont confirmé indépendamment ces résultats en utilisant de petits ARN interférents (ARNsi) pour silencer MSH3 dans des modèles murins de Huntington.
Latus Bio entre en scène
Le relais translationnel a désormais été repris par Latus Bio, une start-up basée à Philadelphie qui a levé 97 millions de dollars lors d’un tour de série A en mai 2026. Son candidat principal, LTS-201 (AAV.DB3.miMSH3), est une thérapie génique à base de virus adéno-associé (AAV) à administration unique qui délivre un microARN modifié conçu pour réprimer l’expression de MSH3 dans le striatum et le cortex.
La thérapie utilise un variant de capsides propriétaire, AAV-DB3, conçu pour une transduction puissante et spécifique des neurones épineux moyens et des neurones de projection corticaux après administration intracérébroventriculaire ou dans le cerveau profond. Latus Bio prévoit de soumettre une demande de nouveau médicament expérimental à la FDA au troisième trimestre 2026.
Des modélisations computationnelles présentées aux réunions de l’American Society of Gene and Cell Therapy en 2025 et 2026 prédisent qu’une administration précoce d’une thérapie ciblant MSH3, avant l’apparition des symptômes lorsque la répétition CAG est encore relativement courte, pourrait retarder l’apparition des symptômes moteurs de plus d’une décennie, l’ampleur de la suppression de MSH3 étant le principal moteur d’efficacité.
Mises en garde : équilibrer bénéfice et risque de cancer
La préoccupation la plus importante concernant la suppression de MSH3 est le risque de cancer. MSH3 fait partie du système de réparation des mésappariements qui protège contre certains cancers ; une perte de fonction complète chez l’humain est liée aux polypes intestinaux et au cancer colorectal. Cependant, les porteurs hétérozygotes (avec une réduction d’environ 50 % de MSH3) semblent en bonne santé, et jusqu’à un an de silençage de MSH3 chez la souris n’a montré aucun dommage évident. Le séquençage ARN dans les cellules traitées n’a montré aucune perturbation des autres voies de réparation de l’ADN ni de signalisation oncogène, même à plus de 95 % de réduction.
Une deuxième mise en garde est apparue des travaux de l’équipe de Bates sur des souris : chez les animaux présentant de très longues répétitions, l’inactivation de Msh3 a empêché toute expansion supplémentaire mais n’a pas affecté l’agrégation de l’huntingtine ni la dérégulation transcriptionnelle striatale. L’implication est qu’un traitement précoce est essentiel ; une fois que les répétitions sont déjà très longues, arrêter l’expansion supplémentaire peut être nécessaire mais pas suffisant.
« Il y a de bonnes raisons de penser qu’une approche combinée sera nécessaire », a déclaré Jang-Ho Cha, directeur scientifique et médical de Latus Bio. « D’abord geler l’expansion, puis éliminer la protéine huntingtine toxique. Chacune doit être validée indépendamment, mais le domaine évolue vers une stratégie à deux volets. »
Le calendrier de l’entreprise la place dans un paysage concurrentiel qui comprend déjà la petite molécule orale SKY-0515 de Skyhawk Therapeutics (maintenant en phase 1/2) et la thérapie génique AMT-130 d’uniQure visant à réduire l’huntingtine (acceptée pour un examen accéléré par la FDA en juin 2026). La première société ciblant MSH3, Triplet Therapeutics, a fermé ses portes en 2022 après que la confiance des investisseurs a été ébranlée par l’échec du tominersen.
Pour les quelque 41 000 patients symptomatiques atteints de Huntington aux États-Unis et plus de 200 000 personnes à risque, le passage de l’huntingtine à l’expansion des répétitions représente un nouvel horizon scientifique. La question de savoir si la stratégie thérapeutique pourra suivre est une question à laquelle les prochaines années répondront.
Sources
Handsaker RE, et al. « Single-cell CAG repeat sequencing reveals somatic expansion and tipping points in Huntington’s disease. » Cell (2025).
Bunting EL, et al. « MSH3 suppression halts CAG repeat expansion in patient-derived Huntington’s disease neurons. » Science Translational Medicine (2025).
Dolgin E. « Genes offer new clues to stopping Huntington’s disease in its tracks. » Science News, juillet 2026. https://www.sciencenews.org/article/genes-huntingtons-therapy-expansion
Traduit par Lydie