なぜ宇宙飛行士の身体は宇宙で衰えるのか：国際宇宙ステーションの新研究がミトコンドリア機能不全を根本原因として特定
注目画像： JAXAの野口聡一宇宙飛行士がISSのきぼうモジュールで細胞培養実験を行う様子；クレジット：JAXA/NASA
宇宙飛行士は宇宙で筋肉量と骨密度を失う。これは何十年にもわたって長期宇宙飛行を制限してきた周知の問題である。今般、7月16日にNature Communications（DOI：10.1038/s41467-026-10783-2）に掲載された研究は、その根本原因を特定の分子メカニズムにまで遡った。すなわち、微小重力がミトコンドリアが自身のタンパク質を産生する能力を阻害し、エネルギー不足を引き起こして全身の組織萎縮を促進するというものである。
国際宇宙ステーションのきぼうモジュールでJAXAの野口聡一宇宙飛行士によって実施された実験に基づくこれらの知見は、重力の力を細胞のエネルギー産生に結びつける完全なメカノセンサリー経路を特定した。この研究は、3年間の火星ミッションで宇宙飛行士を保護できる対策の分子標的を提供する。
研究で判明したこと
Wakigawa氏と同僚らが率いる研究チームは、ISSで培養したヒト細胞とC. elegans線虫を用いてリボソームプロファイリングと呼ばれる技術を適用し、ゲノム全体のタンパク質産生を測定した。わずか24時間の微小重力曝露後、ミトコンドリアDNAによってコードされる13のタンパク質に結合するリボソームが有意に減少し、それらの産生が抑制されていることが判明した。
この効果は極めて特異的であった。ミトコンドリアに運ばれる核コードタンパク質には変化が見られなかった。影響を受けたのはミトコンドリア自身のゲノムのみであった。そして重要なことに、同じ効果がヒト細胞、線虫、マウスで見られ、すべての真核生物で保存された基本的な生物学的メカニズムを示している。
48時間の微小重力後、細胞は部分的な適応を示したが、ミトコンドリア翻訳は低下したままだった。
分子経路
論文は、重力からミトコンドリア機能に至る完全なシグナル伝達連鎖を記述している：
1. 細胞は、ラミニン-インテグリン細胞接着タンパク質を介して、周囲のマトリックスへの接着の強さによって重力を感知する
2. この機械的シグナルはカスケードを通って伝わる：インテグリンからFAK、RAC1、PAK1、BAD、Bcl-2ファミリータンパク質へ
3. シグナルはミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）経路に到達し、これはマロニルCoAと呼ばれる分子を消費する
4. 重力が弱まると、マロニルCoAが蓄積し、ミトコンドリア翻訳機構のリジンマロニル化を引き起こし、タンパク質産生の開始と伸長の両方の段階を抑制する
結果として、ミトコンドリアタンパク質が減少し、ATP産生が低下し、最終的に筋収縮と修復のためのエネルギーが減少する。
過重力（地球重力の10倍）は逆の効果を示し、ミトコンドリア翻訳を活性化した。そしてこの効果は可逆的であり、細胞を通常の重力に戻すと産生が回復した。
既知の問題との関連
科学者たちは長年にわたり、宇宙飛行士の筋肉が宇宙で衰えることを知っている。ISSでの6ヶ月後の宇宙飛行士の生検では、ミトコンドリアプロテオームの劇的なダウンレギュレーションが示され、特に最初で最も深刻に影響を受ける姿勢保持の抗重力筋であるヒラメ筋で顕著であった。
新たな研究は、これらの観察に対する統一された分子説明を提供する。ヒラメ筋はまさに微小重力で機械的負荷が最も減少する組織であり、研究のマウスモデルは後肢懸垂が同じ経路を通じてミトコンドリア翻訳を減少させることを確認した。
「このメカニズムは放射線障害や酸化ストレスとは別のものです」と著者らは述べている。研究チームはミトコンドリアDNA損傷、断片化、またはストレス応答を明示的に除外し、これが純粋なメカノセンサリー効果であることを確認した。
火星にとっての重要性
約3年間の火星往復ミッションでは、宇宙飛行士が継続的な微小重力に曝露され、筋肉と骨の萎縮が重大な生物医学的障壁となる。ミトコンドリア機能不全が下流の結果ではなく上流の原因として特定されたことで、対策への新たな道が開かれる。
最も直接的な介入は機械的なものである：運動と人工重力はFAKからmtFASへのシグナル伝達カスケードを直接活性化する。すでにより多く運動している宇宙飛行士は、筋肉量とミトコンドリア機能のより良い維持を示している。しかし、複数年にわたるミッションでは運動だけでは不十分かもしれない。
論文はいくつかの潜在的な薬理学的標的を特定している：
- 細胞接着シグナルを人為的に強化するラミニン-インテグリン作動薬
- 重力感知ステップをバイパスするFAK活性化薬
- 翻訳機構のマロニル化を防ぐmtFAS経路増強薬
- 抑制的な化学修飾を逆転させるSirt5活性化薬
「これらの知見は、深宇宙ミッション中に筋肉と骨の健康を維持できる薬剤開発のロードマップを提供する」と著者らは結論付けた。
雅子 訳