《神经病学》(Neurology) 发表的一项新研究揭示了促醒神经肽食欲素、非快速眼动睡眠振荡与阿尔茨海默病认知衰退之间的复杂相互作用。研究结果表明，大脑自身的睡眠结构可能缓冲了食欲素系统过度活跃所造成的一部分损害。
由牛津大学 Anna Paez 领导、与蒙特利尔康考迪亚大学及西班牙莱里达圣玛丽亚大学医院合作开展的研究人员招募了 60 名经生物标志物确认的轻度至中度阿尔茨海默病患者。每位受试者均接受了夜间多导睡眠监测，并于次日早晨接受脑脊液采样。研究团队测量了食欲素-A、β-淀粉样蛋白 42、磷酸化 tau 181 (pTau181)、总 tau 和神经炎症标志物 YKL-40。认知评估和神经精神评估进行了为期 36 个月的纵向追踪。
结果表明食欲素是阿尔茨海默病中的一个潜在不利因素，但伴随一个意外发现。这些不利关联在参与者中并非一致存在，而是受到大脑自身 NREM 振荡活动的显著调节。
阿尔茨海默病中的食欲素系统
食欲素（又称下丘脑分泌素）是外侧下丘脑产生的一种神经肽。它促进觉醒、调节唤醒度、稳定睡眠-觉醒边界。在阿尔茨海默病中，食欲素系统常常失调。既往研究已将食欲素升高与睡眠碎片化、昼夜节律紊乱乃至动物模型中 β-淀粉样蛋白沉积增加联系起来。
这项新研究为这些关联提供了人类证据。脑脊液中食欲素浓度越高，ADAS-Cog 评分（β = 0.014，95% CI 0.003 至 0.024）和 MMSE 评分（β = -0.01，CI -0.011 至 -0.004）所反映的认知表现越差。食欲素升高还预示着 NPI 量表上更严重的神经精神症状（β = 0.03，CI 0.011 至 0.041）。在生物学层面，食欲素升高与 pTau181 升高（β = 0.11，CI 0.04 至 0.19）和 YKL-40 升高（β = 0.37，CI 0.17 至 0.57）相关，提示与 tau 病理和神经炎症均存在关联。
作为神经韧性的 NREM 振荡
睡眠纺锤波和慢振荡是非快速眼动睡眠的标志性特征。纺锤波（由丘脑-皮层回路产生的 11–16 Hz 活动爆发）和慢振荡（低于 1 Hz 的皮质波）已知支持记忆巩固和突触稳态。在阿尔茨海默病中，两者通常均减弱。
研究发现，慢振荡持续时间越长、睡眠纺锤波密度越高，脑脊液中食欲素水平越低。这一关联程度显著。对于纺锤波密度，系数为 β = -187.37 pg/mL（95% CI -344.93 至 -29.80）。这表明 NREM 振荡活动得以维持与食欲素系统失调程度较低相关。然而，更引人注目的发现涉及调节效应，而非单纯的相关性。
调节性交互作用
该研究的核心发现是食欲素与纺锤波-慢振荡之间存在显著的交互作用。NREM 振荡活动越强，食欲素与认知结果之间的不利关联就越弱。换言之，维持较高睡眠纺锤波密度和慢振荡活动的参与者，其食欲素高值与认知差的关联更弱。这一效应独立于 β-淀粉样蛋白 42 和磷酸化 tau 水平。
这是一个关键细节。它意味着食欲素失调与认知损害之间的关系并非固定不变，而是取决于大脑睡眠振荡机制的状态。当这一机制相对完好时，它可能起到一种神经缓冲作用，吸收了过度活跃的食欲素系统本会对记忆和执行功能造成的部分影响。
这一发现与一些研究者所称的认知或神经韧性这一日益增长的文献相吻合。并非所有具有阿尔茨海默病理的大脑都经历相同的衰退速率。睡眠质量正日益被认为是区分韧性轨迹与脆弱轨迹的一个因素。
为何重要
该研究具有多重意义。第一，它将食欲素确定为阿尔茨海默病的一个潜在治疗靶点。拮抗食欲素受体的药物（双重食欲素受体拮抗剂，即 DORAs，已获批用于失眠症）理论上可以减弱食欲素升高与认知衰退之间的不利关联。对此进行验证的临床试验将是合理的下一步。
第二，NREM 振荡的调节作用表明，旨在维持或增强睡眠纺锤波和慢振荡的非药物干预可能带来认知益处。这些干预可能包括与慢振荡同步的听觉刺激、经颅电刺激或行为性睡眠优化。如果大脑自身的振荡活动能够缓冲食欲素相关的损害，那么保护这一活动就成为治疗上的优先事项。
第三，该研究进一步证明睡眠不仅是阿尔茨海默病理的一个标志物，而是疾病过程中的一个活跃生理参与者。食欲素、tau 病理、神经炎症和睡眠振荡之间的相互作用描绘了一个复杂系统的图景。对任何节点的干预都可能产生连锁效应。
局限性
样本量仅为 60 人，结果需要在更大、更多样化的队列中重复验证。该研究的生物标志物测量为横断面设计，因此无法确定因果关系。食欲素升高可能驱动 tau 病理和认知衰退，或者疾病过程可能作为继发现象导致食欲素系统失调。纵向生物标志物采样将有助于解决这一问题。最后，所有参与者均为轻度至中度阿尔茨海默病。在临床前或前驱阶段是否存在类似关系尚不清楚。
要点
阿尔茨海默病中，脑脊液食欲素升高与认知功能更差、神经精神症状更多、tau 病理更重以及神经炎症更严重相关。然而，维持 NREM 睡眠振荡活动（纺锤波和慢振荡）可减弱这些不利关联。这些发现突显了睡眠振荡作为神经韧性潜在机制的作用，并提示食欲素拮抗或睡眠增强干预可能带来治疗获益。
来源
Paez A， Piñol-Ripoll G， Carnes-Vendrell A， Dakterzada F， Barbé F， Zetterberg H， Dang-Vu TT. Orexin， Sleep， and Cognition in Alzheimer Disease: Non-REM Oscillatory Activity and Neural Resilience. Neurology. 2026 Aug 11;107(3):e218307. doi:10.1212/WNL.0000000000218307. PMID: 42447420.
婷 翻译