PARP阻害剤（オラパリブなど）は過去10年間で最も重要ながん治療薬の一つであるが、本質的な限界がある：DNA修復に既に欠陥がある腫瘍——最も有名なのはBRCA変異——でしか効果を発揮しない。「相同組換え competent」な癌の大部分——乳癌の約90％、卵巣癌の約80％——では、PARP阻害剤はほとんど恩恵をもたらさない。
ダートマス癌センターの研究者らによってJournal for ImmunoTherapy of Cancerに発表された研究は、その限界を回避する潜在的な方法を明らかにした：安価で広く使用されている血圧薬テルミサルタンが、自然免疫系を活性化することにより、BRCA陰性腫瘍でもオラパリブの効果を劇的に高めるのである。
「前臨床モデルにおいて、テルミサルタンとオラパリブの併用は腫瘍増殖を強力に抑制するが、どちらか一方だけでは効果は無視できる程度です」と、ダートマス大学ガイゼル医学大学院の医学教授で上席著者のTyler J. Curiel氏は述べた。「しかも、そのメカニズムは従来のPARP阻害剤アプローチとは完全に異なります。」
多角的なメカニズム
テルミサルタンはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）系の降圧薬に属するが、研究によれば、その癌増感効果はクラス全体の特性ではない。試験された6種類のARBのうち、テルミサルタンのみが腫瘍PD-L1を減少させ、細胞株においてオラパリブと相乗効果を示した。
そのメカニズムは複数の層から成る。細胞レベルでは、テルミサルタンとオラパリブの併用はDNA損傷（二本鎖切断のマーカーであるγH2AXで測定）を大幅に増加させるが、正常細胞には同様の損傷を誘導しない。この損傷は、従来のPARP阻害剤増感戦略のように腫瘍のDNA修復経路を損なうことによって生じるのではなく、まったく異なる経路によるものである：細胞質に漏出したDNA断片がcGAS-STING経路——細胞質DNAの中心的センサー——を活性化する。これがI型インターフェロン（免疫応答を orchestrate するシグナル伝達分子）の産生を引き起こす。
マウスモデルにおいて、このインターフェロン応答は併用療法の抗腫瘍効果に必須であった。研究者らが抗体でI型インターフェロンシグナル伝達を遮断したり、インターフェロン受容体を欠損したマウスを使用したりすると、併用療法はその効果を失った。
第3の層はPD-L1——多くの癌がT細胞攻撃を回避するために利用する免疫チェックポイントタンパク質——に関わる。テルミサルタンは腫瘍細胞のPD-L1を減少させるが、ダートマスチームはこれが相乗効果に必須ではないことを示した——併用療法はPD-L1欠損細胞でも同等に機能した。併用で観察されたPD-L1の増加は、実際にはインターフェロン応答の結果であり、効果の推進要因ではない。
BRCA陰性腫瘍も反応
重要な橋渡し的発見は、この相乗効果がBRCA変異や他の相同組換え欠損のない腫瘍でも機能することである。研究者らは卵巣癌、大腸癌、トリプルネガティブ乳癌、膀胱癌の複数の細胞株とマウス腫瘍モデルで試験した。すべてのケースで、テルミサルタンとオラパリブの併用は、どちらか一方単独よりも有意に腫瘍増殖を抑制した。
「これによりPARP阻害剤の有用性をより広い患者集団に拡大できる可能性があります」と、本研究の第一著者でUT Health San Antonio大学院生物医科学科で博士研究としてこの研究を行ったClare E. Murray氏は述べた。
Curiel氏主導のもと、ダートマス・ヒッチコック医療センターでは既に2件の臨床試験が進行中である。第1相試験（NCT06168487）は、転移性去勢抵抗性前立腺癌の男性を対象に、テルミサルタンとオラパリブおよび他の標準治療薬を試験しており、最初の参加者は治験責任医師らが「例外的な反応」と表現する結果を示している。第2相試験（NCT06815497）は、プラチナ抵抗性卵巣癌の女性を対象に、テルミサルタンと化学療法の併用を試験している。
両試験とも初期段階の単施設非盲検試験であり、通常の注意事項が適用される。前臨床研究はすべて細胞株とマウスモデルで実施され、テルミサルタンの非ARB部分（相乗効果を担う分子の一部）の正確な分子標的は特定されていない。研究者らは、観察された効果について「他のメカニズムを除外しなかった」と述べている。
それでも、テルミサルタンのドラッグリパーパシングにおける利点は明らかである：米国FDAに承認され、ジェネリックとして入手可能で、正常血圧の人でも安全であり、1日1回の経口投与で済む。臨床試験が前臨床の知見を確認すれば、この併用療法は新規薬剤よりもはるかに早く患者に届く可能性がある。
雅子 訳
出典: Murray, C.E., Ontiveros, C.O., Wentworth, J. et al.「Telmisartan increases olaparib efficacy in homologous recombination proficient tumors by augmenting type I interferon production.」Journal for ImmunoTherapy of Cancer 14(3), e012426 (2026). DOI: 10.1136/jitc-2025-012426