Durante décadas, la proteína tau ha sido presentada como un villano en la historia de la enfermedad de Alzheimer. Forma los ovillos neurofibrilares que son un sello distintivo de la enfermedad; su hiperfosforilación anormal es una característica patológica definitoria; y las terapias anti-tau se encuentran entre las estrategias más activamente perseguidas para tratar la demencia. Pero un nuevo estudio de la Universidad Flinders en Adelaida, Australia, publicado en Nature Communications, revela que tau tiene una vida secreta — una que es esencial para la función saludable de la memoria.
El estudio, dirigido por Arne Ittner del Instituto Flinders de Investigación en Salud y Medicina, muestra que una modificación química precisa y controlada de tau — la fosforilación en un sitio específico llamado treonina-205 (T205) — es necesaria para la formación de recuerdos duraderos en ratones. Sin ella, los recuerdos o no se almacenan adecuadamente o se vuelven inaccesibles al recuerdo natural.
“Tau no es meramente una proteína problemática que aparece en la enfermedad”, dijo Ittner. “Desempeña un papel fundamental en cómo el cerebro codifica la información. Esto tiene implicaciones directas para el desarrollo de terapias anti-tau, porque eliminar tau o bloquear su función podría perjudicar la cognición normal.”
Organizador de engramas y reductor de ruido
Los investigadores utilizaron una combinación de pruebas de comportamiento, manipulaciones genéticas, optogenética y espectrometría de masas para analizar el papel de tau en la formación de la memoria. Emplearon tres paradigmas de memoria independientes — condicionamiento de miedo, discriminación por pares en pantalla táctil y el laberinto acuático de Morris — y rastrearon la memoria en diferentes momentos que iban desde las 24 horas hasta los cuatro meses.
Surgieron tres funciones distintas.
Primero, tau actúa como un organizador de células de engrama. Durante la codificación de un recuerdo, un subconjunto específico de neuronas — el conjunto de engrama — es seleccionado para almacenar la huella. El equipo descubrió que la fosforilación de tau en T205, desencadenada por el propio evento de aprendizaje, es necesaria para la selección correcta de qué neuronas forman parte del engrama. Sin ella, el engrama estaba mal definido.
Segundo, tau reduce el ruido neuronal de fondo. Mediante el análisis de la expresión de c-Fos — un marcador de actividad neuronal — los investigadores encontraron que en ratones que carecían de tau o portaban una mutación que impide la fosforilación de T205, las neuronas no engrama en las proximidades se disparaban inapropiadamente durante el recuerdo. La señal de memoria quedaba enterrada en un exceso de actividad, como una conversación en una sala abarrotada. El EEG confirmó que la actividad general de la red hipocampal era normal; el defecto era específicamente una desregulación local, no una hiperactividad global.
Tercero, tau acopla las señales sensoriales al engrama. En ratones deficientes en tau, la estimulación optogenética directa de las células de engrama — evitando la entrada sensorial natural — recuperó exitosamente el recuerdo, demostrando que la huella aún estaba almacenada. El problema era el acceso: sin tau, las señales naturales no podían desencadenar el recuerdo. “El recuerdo sigue ahí”, explicó Ittner. “Simplemente no es alcanzable a través de los canales normales.”
Un interruptor sutil
La modificación crítica es la fosforilación en T205. Utilizando edición genética CRISPR, el equipo creó ratones en los que T205 no podía fosforilarse (knock-in T205A). Estos ratones mostraron el mismo deterioro de la memoria remota que los knock-outs completos de tau. La espectrometría de masas confirmó que T205 era el sitio de fosforilación más abundante inducido por la codificación de la memoria. Un conjunto diferente de experimentos mostró que p38γ — una quinasa que fosforila T205 — era la enzima responsable.
El estudio también exploró la relación entre la función saludable de tau y su papel patológico. Cuando los investigadores expresaron una forma mutante de tau asociada a la enfermedad (P301S) específicamente en células de engrama, produjo amnesia anterógrada (deterioro en la formación de nuevos recuerdos) cuando estaba presente durante la codificación, y amnesia retrógrada (pérdida de recuerdos existentes) cuando estaba presente durante el recuerdo. Esto proporciona un puente mecanicista entre el papel fisiológico de tau en la organización de engramas y su papel patológico en desmantelarlos.
Precaución para los desarrolladores de fármacos
Los hallazgos transmiten un mensaje de advertencia inmediato para el desarrollo de terapias anti-tau. Varios enfoques — incluyendo oligonucleótidos antisentido que reducen tau, anticuerpos dirigidos a tau e inhibidores de quinasas — se encuentran en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer. Si tau es esencial para la función normal de la memoria, agotarlo o bloquear su fosforilación podría causar efectos secundarios cognitivos.
“La investigación futura esperamos pueda confirmar los conceptos desarrollados en nuestro estudio en la memoria humana”, escribieron los autores. El estudio se realizó íntegramente en ratones, y el sitio de fosforilación específico (T205) y su quinasa reguladora (p38γ) han sido identificados como objetivos potenciales para intervenciones terapéuticas más sutiles — en lugar de eliminar tau por completo, se podrían corregir solo las modificaciones patológicas mientras se preservan sus funciones fisiológicas.
El estudio fue financiado por el Consejo Nacional Australiano de Investigación en Salud y Medicina, el Consejo Australiano de Investigación, la Fundación BrightFocus y la Fundación de Investigación de Demencia Australia. Ittner y el coautor Lars Ittner son inventores de patentes relacionadas con la orientación de p38γ y Thr-205 tau, licenciadas a Celosia Therapeutics.
Traducido por Alessandra
Fuente: Kosonen, R., Stefanoska, K., Lin, Y. et al. “Tau T205 phosphorylation modulates engram cell recruitment and remote memory in mice.” Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-73207-9