El estrés puede perdurar mucho después de que el evento desencadenante haya terminado. Una persona que ha experimentado un incidente traumático puede seguir evitando ciertos lugares, ciertas situaciones, un estado interno persistente que colorea su comportamiento durante días, semanas o más. Los biólogos saben desde hace tiempo que este fenómeno no es exclusivo de los humanos, pero sus mecanismos subyacentes han permanecido frustrantemente opacos.
Un nuevo estudio publicado en PNAS por investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong (HKUST), la Universidad de Tohoku y el Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio ha identificado la maquinaria neural y molecular que produce precisamente este tipo de estado interno persistente inducido por el estrés, en las moscas de la fruta.
El descubrimiento es un paso significativo hacia la comprensión de la biología fundamental de la ansiedad y los estados fóbicos.
Lo que mostraron las moscas
El equipo de investigación, liderado por Yukinori Hirano de HKUST, diseñó un ensayo conductual simple pero ingenioso. Las moscas fueron colocadas en un laberinto de dos brazos: un brazo de 4 milímetros de ancho, el otro de solo 2 milímetros de ancho, ambos apenas más anchos que el cuerpo de una mosca macho. Las moscas ingenuas exploraban ambos brazos por igual. Pero las moscas que habían recibido una descarga eléctrica pulsada de 5 minutos (60 voltios, 1,5 segundos encendido, 3,5 segundos apagado) antes de entrar al laberinto mostraron una marcada evitación del brazo estrecho, pasando significativamente más tiempo en el espacio más amplio.
Los investigadores llaman a esto “comportamiento similar a la claustrofobia” (CLB), y es notablemente persistente: una sola descarga de 5 minutos produjo una evitación que duró hasta 7 días. Las moscas individuales mostraron niveles consistentes de evitación a lo largo del tiempo, lo que sugiere un cambio estable en el estado interno más que una simple habituación.
Es importante destacar que el comportamiento no es memoria asociativa clásica. Las moscas con mutaciones que bloquean la formación de recuerdos aversivos, la mutación dumb², que desactiva la función del receptor de dopamina en el cuerpo mushroom, el centro del cerebro del insecto para el aprendizaje asociativo, mostraron CLB normal. Esta disociación es un hallazgo central del artículo: los estados persistentes generalizados inducidos por el estrés son biológicamente distintos de los recuerdos de miedo específicos a señales.
El efecto tampoco es específico de la descarga eléctrica. El choque térmico (40 grados Celsius, o 104 grados Fahrenheit, durante 10 minutos) produjo el mismo comportamiento. Pero otros factores estresantes — la vibración y la restricción — no lo hicieron, lo que sugiere que el mecanismo del estado interno se activa selectivamente por ciertos tipos de estímulos intensos.
Dos vías, un estado interno
Los investigadores rastrearon el fenómeno hasta dos vías moleculares independientes, cada una suficiente por sí sola para producir CLB.
La primera involucra un neuropéptido llamado alostatina-A (AstA), el equivalente en la mosca de la fruta del neuropéptido mamífero galanina, que ha sido implicado en la ansiedad y las respuestas al estrés. Utilizando herramientas genéticas, el equipo identificó un solo par de neuronas productoras de AstA en la zona subesofágica del cerebro de la mosca que se activaban durante la descarga eléctrica. Silenciar estas neuronas, ya sea de forma permanente o solo durante el período de descarga, evitó el desarrollo de CLB. La eliminación del receptor de AstA (AstA-R1) después de la descarga también suprimió el comportamiento, demostrando que el receptor es necesario no solo para la inducción del estado interno sino para su mantenimiento a lo largo del tiempo.
La segunda vía es sorprendente: opera a través de la señalización inmune en la barrera hematoencefálica. El perfil transcriptómico de cabezas de moscas individuales reveló que los genes involucrados en la vía inmune innata Toll — el equivalente en la mosca de la señalización TLR2/4 de mamíferos — estaban regulados al alza en la glía perineural, la capa más externa de la barrera hematoencefálica del insecto. La activación genética de la señalización Toll en estas células de barrera fue suficiente para desencadenar CLB incluso sin ninguna exposición al estrés. Esto sugiere que la barrera hematoencefálica no es meramente un filtro pasivo sino un participante activo en la configuración del estado conductual.
“Identificamos al menos dos rutas moleculares independientes que pueden generar el mismo estado interno similar a la fobia”, dijo Hirano. “Esto puede ayudar a explicar por qué los trastornos de ansiedad son tan heterogéneos y por qué diferentes pacientes responden a diferentes tratamientos”.
Implicaciones para la investigación de la ansiedad
Estos hallazgos resuenan con un creciente cuerpo de literatura que vincula la disfunción de la barrera hematoencefálica y la neuroinflamación con el estrés, la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático en humanos. La conexión AstA-galanina es particularmente intrigante: la galanina ha sido estudiada como un objetivo potencial para fármacos ansiolíticos, y el hallazgo del estudio actual de que el receptor es necesario para el mantenimiento del estado — no solo para su inducción — sugiere que bloquear la señalización de la galanina después de un evento traumático podría potencialmente prevenir el desarrollo de estados fóbicos persistentes.
“Existe una brecha conceptual entre los recuerdos de miedo y los estados de ansiedad”, dijo Hirano. “Nuestro trabajo proporciona una base biológica para esa distinción”.
Varias advertencias aplican. La “claustrofobia” observada en las moscas es una analogía — los insectos carecen de la amígdala, el claustro y otras estructuras cerebrales asociadas con la ansiedad humana. La lectura conductual es una simple preferencia por un brazo más ancho, y no se puede determinar si las moscas experimentan algo parecido al miedo subjetivo humano. Solo se evaluaron moscas macho, dejando sin explorar las diferencias de sexo. Y la brecha traslacional de la glía de la mosca a la barrera hematoencefálica de mamíferos — que involucra diferentes tipos celulares (células endoteliales, pericitos y pies astrocíticos) — es significativa.
No obstante, el estudio proporciona un relato molecularmente detallado de cómo un factor estresante breve puede crear un cambio duradero y generalizado en el comportamiento, y abre la puerta a nuevas estrategias para comprender y tratar la ansiedad. Los investigadores han depositado sus datos transcriptómicos en el Gene Expression Omnibus (acceso GSE294159) y han puesto todas las líneas de moscas a disposición para futuros estudios.
Fuente: Alia, A.G., Hu, X., Gu, Y. et al. “Neuropeptide signaling and the blood–brain barrier generate a persistent stress-induced internal state in Drosophila.” PNAS 123(27), e2517987123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2517987123
Traducido por Alessandra