生物钟基因同源物塑造秀丽隐杆线虫神经回路发育，但发育期睡眠可能并非必需
睡眠被广泛认为对大脑发育至关重要。在整个动物界，从蠕虫到人类，发育中的大脑会花费大量时间处于类似睡眠的状态，而生命早期的睡眠干扰与持久的认知和行为障碍有关。但发表在《iScience》上的一项新研究挑战了这一假设的核心部分。魏茨曼科学研究所和以色列理工学院的研究人员发现，在微观秀丽隐杆线虫中，发育期睡眠对于功能性神经回路的形成出人意料地并非必需。他们报告称，正确回路布线的真正驱动力是一个具有深远进化根源的基因：生物钟机制本身的同源物。
生物钟基因与发育时序
秀丽隐杆线虫在从卵到成体的成熟过程中经历四个幼虫阶段。在每个阶段之间，线虫会进入一种深度、可逆的静止期，称为发育期睡眠（DTS）。在哺乳动物中，这些睡眠窗口部分受生物钟基因调控，同样的分子机制也在线虫中运作：生物钟的同源物控制着DTS的时机和更广泛的发育时间表。
由第一作者Shiraz Nir Halber和资深作者Meital Oren-Suissa（魏茨曼研究所脑科学系）领导的团队专注于一个这样的时钟基因同源物，即ces-2。在哺乳动物中，等效基因属于PAR bZIP转录因子家族，并在昼夜节律调控中发挥作用。在线虫中，ces-2被证明是发育节奏的主协调者。
当研究人员破坏ces-2时，后果是戏剧性的。两性的发育都变得既延迟又高度变异。一些幼虫在早期阶段停滞不前，而另一些则走过了不规则的通往成体的路径。很明显，该基因像一个分子计时器一样工作，确保幼虫阶段的进程按照可靠的计划进行。没有它，发育的节奏就会崩溃。
睡眠在回路形成中的作用
为了测试这种被破坏的发育时序，还是睡眠本身的丧失，是导致下游神经问题的原因，研究人员转向了雄性交配回路,,任何生物体中绘制最完善的神经回路之一。雄性秀丽隐杆线虫使用一组专门的神经元和肌肉来定位配偶、进行身体接触和传递精子。其布线图几乎完全已知，这使其成为探究发育期睡眠是否是构建工作回路所必需的理想模型。
第一个发现本身是出人意料的。与雌雄同体相比，雄性发育更快，并表现出改变的DTS模式，在静止状态上花费的时间更少。性别差异暗示发育期睡眠可能是灵活的，而非固定的。
然后进行了关键实验。团队在不触及时钟基因机制的情况下直接干扰DTS。他们发现，被剥夺了正常发育期睡眠的雄性线虫仍然成功交配。神经回路形成并发挥功能。发育期睡眠，至少对这个回路而言，并非必需的。
但当他们转而破坏ces-2时，情况完全改变了。带有受损时钟基因同源物的雄性在交配行为上表现出明显的缺陷。当研究人员检查底层布线时，他们发现交配回路内的突触连接性降低。神经元还在，但它们之间的连接变弱或缺失了。
这种分离是显著的。仅睡眠丧失并未损害回路。但由时钟基因同源物驱动的适当发育时序的丧失却损害了它。
为何重要
这项研究通过分离两个通常混为一谈的事物,,睡眠的作用和调控睡眠的分子时钟机制的作用,,做出了重要的概念贡献。许多干扰睡眠的研究也同时干扰了控制睡眠时机的基因，使得无法判断哪个因素驱动了观察到的对大脑发育的影响。
通过利用秀丽隐杆线虫中可用的精确遗传工具包，Halber团队得以将它们分离开来。结果表明，生物钟基因同源物ces-2在神经发育中扮演的角色超越了仅仅控制动物何时睡眠。该基因似乎以直接影响突触布线的方式协调发育节律。至少在这种情境下，睡眠可能是那个时序机制的下游结果，而非神经连接的主动塑造者。
这些发现还突显了一个有趣的进化连续性。主宰哺乳动物日常睡眠-觉醒周期的相同时钟基因家族，也在一个仅有几百个神经元的线虫中工作，塑造着这些神经元之间的连接方式。这种保守性表明发育时序与神经回路组装之间的联系是古老且根本性的。
局限性
有几个注意事项。该研究完全在秀丽隐杆线虫中进行，这些发现是否能转化到具有更复杂神经系统的生物体尚不清楚。雄性交配回路虽然特征明确，但是一个单一的专门化回路；线虫中的其他神经回路可能更依赖于发育期睡眠。作者指出，他们的DTS干扰方法虽然有效，但可能并未消除睡眠相关生理学的每个方面。而CES-2影响突触连接性的具体分子机制尚未被确定。
结论
一个称为ces-2的生物钟基因同源物调控秀丽隐杆线虫的发育时序，破坏它会损害发育的节奏和雄性交配回路的突触布线。但发育期睡眠本身对于该回路的形成和功能并非必需。这些发现将睡眠的作用与控制它的时钟基因的作用分离开来，表明这些基因通过超越睡眠调控的机制影响神经发育。
来源
Shiraz Nir Halber, Eshkar Nir, Shay Stern, Meital Oren-Suissa.《A circadian clock gene homolog regulates developmental timing and male mating circuitry in C. elegans》。《iScience》第29卷，第7期（2026年7月2日）：116659。DOI：10.1016/j.isci.2026.116659。PMID：42437001。
婷 翻译