Les inhibiteurs de PARP tels que l’olaparib figurent parmi les médicaments anticancéreux les plus importants de la dernière décennie, mais ils comportent une limitation intrinsèque : ils ne fonctionnent bien que dans les tumeurs qui présentent déjà des défauts de réparation de l’ADN, notamment les mutations BRCA. Pour la majorité des cancers dits « homologues recombination compétents » — environ 90 % des cancers du sein et 80 % des cancers de l’ovaire — les inhibiteurs de PARP offrent peu de bénéfices.
Une étude publiée dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer par des chercheurs du Dartmouth Cancer Center révèle désormais une voie potentielle pour contourner cette limitation : le telmisartan, un médicament antihypertenseur peu coûteux et largement utilisé, augmente considérablement l’efficacité de l’olaparib — même dans les tumeurs BRCA-négatives — en activant le système immunitaire inné.
« Dans les modèles précliniques, la combinaison de telmisartan et d’olaparib contrôle puissamment la croissance tumorale, alors qu’aucun des deux médicaments seuls n’a d’effet notable », a déclaré l’auteur principal Tyler J. Curiel, professeur de médecine à la Geisel School of Medicine de Dartmouth. « Et ce, par un mécanisme complètement distinct de l’approche traditionnelle des inhibiteurs de PARP. »
Un mécanisme à plusieurs volets
Le telmisartan appartient à la classe des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), mais l’étude montre que son effet sensibilisateur contre le cancer n’est pas une propriété de classe. Parmi les six ARA testés, seul le telmisartan a diminué la PD-L1 tumorale et a synergisé avec l’olaparib dans les lignées cellulaires.
Le mécanisme comporte plusieurs niveaux. Au niveau cellulaire, le telmisartan et l’olaparib ensemble augmentent considérablement les dommages à l’ADN — mesurés par le γH2AX, un marqueur de cassures double brin — sans induire de dommages similaires dans les cellules normales. Ces dommages ne sont pas causés par l’altération des voies de réparation de l’ADN de la tumeur (comme le font les stratégies traditionnelles de sensibilisation aux inhibiteurs de PARP), mais par une voie entièrement différente : les fragments d’ADN qui fuient dans le cytoplasme activent la voie cGAS-STING, un capteur central de l’ADN cytosolique. Cela déclenche la production d’interférons de type I, des molécules de signalisation qui orchestrent une réponse immunitaire.
Dans les modèles murins, cette réponse interféron était essentielle à l’efficacité antitumorale de la combinaison. Lorsque les chercheurs ont bloqué la signalisation des interférons de type I avec un anticorps ou ont utilisé des souris dépourvues du récepteur d’interféron, la thérapie combinée a perdu son effet.
Le troisième volet implique la PD-L1, la protéine de point de contrôle immunitaire que de nombreux cancers utilisent pour échapper à l’attaque des lymphocytes T. Le telmisartan épuise la PD-L1 dans les cellules tumorales, bien que l’équipe de Dartmouth ait montré que cela n’est pas nécessaire pour la synergie — la combinaison fonctionnait aussi bien dans les cellules déficientes en PD-L1. L’augmentation de la PD-L1 observée avec la combinaison est en fait une conséquence de la réponse interféron, et non un moteur de l’effet.
Les tumeurs BRCA-négatives répondent
La découverte translationnelle cruciale est que la synergie fonctionne dans les tumeurs sans mutations BRCA ni autres défauts de recombination homologue. Les chercheurs l’ont testée dans plusieurs lignées cellulaires — cancer de l’ovaire, carcinome colorectal, cancer du sein triple négatif, cancer de la vessie — et dans des modèles tumoraux murins. Dans chaque cas, la combinaison de telmisartan et d’olaparib a contrôlé la croissance tumorale significativement mieux que l’un ou l’autre médicament seul.
« Cela pourrait étendre l’utilité des inhibiteurs de PARP à une population de patients beaucoup plus large », a déclaré Clare E. Murray, première auteure de l’étude, qui a mené ces travaux dans le cadre de son doctorat à la UT Health San Antonio Graduate School of Biomedical Sciences.
Deux essais cliniques sont déjà en cours au Dartmouth Hitchcock Medical Center, dirigés par Curiel. Un essai de phase 1 (NCT06168487) teste le telmisartan avec l’olaparib et d’autres médicaments standard chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; le premier participant a montré ce que les investigateurs décrivent comme une « réponse exceptionnelle ». Un essai de phase 2 (NCT06815497) teste le telmisartan avec une chimiothérapie chez des femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine.
Les deux essais sont des études précoces, monocentriques, ouvertes — les réserves habituelles s’appliquent. Les études précliniques ont été menées exclusivement sur des lignées cellulaires et des modèles murins, et la cible moléculaire précise de la fraction non-ARA du telmisartan — la partie de la molécule responsable de la synergie — n’a pas été identifiée. Les chercheurs notent qu’ils « n’ont pas exclu d’autres mécanismes » pour l’effet observé.
Néanmoins, les avantages du telmisartan pour le repositionnement de médicaments sont clairs : il est approuvé par la FDA américaine, disponible en générique, sûr même chez les personnes ayant une tension artérielle normale, et pris sous forme de comprimé une fois par jour. Si les essais cliniques confirment les résultats précliniques, la combinaison pourrait atteindre les patients bien plus rapidement qu’un nouveau médicament.
Traduit par Lydie
Source : Murray, C.E., Ontiveros, C.O., Wentworth, J. et al. « Telmisartan increases olaparib efficacy in homologous recombination proficient tumors by augmenting type I interferon production. » Journal for ImmunoTherapy of Cancer 14(3), e012426 (2026). DOI : 10.1136/jitc-2025-012426