La protéine Tau est surtout connue pour ce qui se passe quand elle dysfonctionne. Dans la maladie d’Alzheimer et les tauopathies apparentées, Tau forme des enchevêtrements neurofibrillaires, perturbe le transport cellulaire et est impliquée dans le dysfonctionnement mitochondrial, une caractéristique de la neurodégénérescence. Ce tableau pathologique est si dominant que la fonction normale et quotidienne de la protéine est souvent réduite à une seule ligne : elle stabilise les microtubules.
Une nouvelle étude publiée dans PNAS suggère que cette vision est incomplète. Tau, il s’avère, a un second rôle physiologique jusqu’alors sous-estimé : elle agit comme un frein sur la fusion mitochondriale.
L’étude, menée par le Dr Konstantinos Palikaras à l’Université de Crète et une équipe internationale de 19 auteurs, démontre que la perte de Tau, ou de son équivalent évolutif chez les nématodes, PTL-1, déclenche un état pro-fusion dans les mitochondries. L’élongation mitochondriale et l’hyperconnectivité qui en résultent sont accompagnées d’une consommation accrue d’oxygène, d’une résistance au stress élevée et, dans certaines conditions, d’une survie prolongée.
Le mécanisme est conservé des nématodes aux mammifères et fonctionne via une voie moléculaire spécifique centrée sur les mitofusines, les protéines GTPases qui conduisent la fusion des membranes externes des mitochondries.
Tau comme Frein, Pas Seulement un Échafaudage
Les chercheurs ont généré des souris dépourvues de Tau et ont comparé leurs mitochondries cérébrales à celles de témoins sauvages. Les mitochondries des knockouts étaient plus fusionnées, plus allongées et plus interconnectées. Sur le plan biochimique, l’équipe a observé des niveaux réduits de la protéine de fission Drp1 dans la fraction mitochondriale et des niveaux accrus des protéines de fusion Mfn1 et Mfn2, les mitofusines mammaliennes.
Dans les mitochondries cérébrales isolées des souris knockout, les taux de consommation d’oxygène basal et stimulé par l’ADP étaient élevés, de même que la respiration liée à l’ATP. La fuite de protons a augmenté. Dans les neurones corticaux primaires des animaux knockout, la mitophagie, le recyclage ciblé des mitochondries endommagées, était également élevée.
Crucialement, le même schéma a été observé chez Caenorhabditis elegans. Les vers dépourvus de ptl-1, le seul homologue nématode de Tau, présentaient le même phénotype de fusion mitochondriale, indiquant que la fonction régulatrice est évolutionnairement ancienne.
L’Épistasie Rétrécit le Mécanisme
Pour déterminer comment Tau/PTL-1 restreint la fusion, l’équipe s’est tournée vers la génétique de C. elegans. Ils ont croisé des vers knockout ptl-1 avec des vers dépourvus de fzo-1, l’homologue nématode des mitofusines. Le double knockout, dépourvu à la fois du frein et du moteur de fusion, ressemblait essentiellement au type sauvage. Tous les phénotypes caractéristiques de la perte de ptl-1, fusion mitochondriale, résistance au stress, longévité sous chaleur modérée, ont été abolis.
Inversement, la surexpression de fzo-1 chez un ver par ailleurs sauvage reproduisait les effets de la perte de ptl-1 : fusion accrue, résistance au stress élevée et survie prolongée.
Cette épistasie place Tau et les mitofusines dans la même voie génétique. Le modèle qui émerge est simple : la Tau sauvage restreint normalement la fusion médiée par les mitofusines. Supprimez Tau, et le frein est relâché.
Résistance au Stress Avec un Compromis
Avec la fusion débridée, les souris et les vers sont devenus plus résistants à certains facteurs de stress. Les vers dépourvus de ptl-1 survivaient mieux sous choc thermique aigu (37 degrés Celsius pendant 2,5 heures), présentaient moins de gonflements axonaux et maintenaient une meilleure motilité. Ils survivaient également au traitement à l’antimycine A, un inhibiteur du complexe III mitochondrial qui serait autrement létal.
Dans des conditions de laboratoire standard (20 degrés Celsius), cependant, les vers knockout ptl-1 avaient une durée de vie plus courte que les vers sauvages, une constatation que les auteurs attribuent à une production élevée d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) provenant du réseau mitochondrial hyperfusionné. Le traitement à la N-acétylcystéine, un antioxydant, a sauvé le défaut de durée de vie à 20 degrés. Sous stress thermique modéré (25 degrés), les vers knockout vivaient en réalité plus longtemps, suggérant que le compromis entre la production de ROS et la résilience au stress dépend du contexte.
Implications pour la Neurodégénérescence
Cette découverte recadre la façon dont les chercheurs perçoivent le rôle de Tau dans la maladie. La plupart des travaux antérieurs se sont concentrés sur la façon dont la Tau pathologique et agrégée perturbe la dynamique mitochondriale, en altérant la mitophagie, en bloquant la fission via les interactions avec Drp1 ou en provoquant des défauts de transport mitochondrial. Cette étude montre que la Tau sauvage a un rôle physiologique normal dans la restriction de la fusion. La perte de cette fonction, que ce soit par l’agrégation de Tau (qui séquestre la protéine loin de ses fonctions normales) ou par knockout génétique, peut elle-même contribuer à la dérégulation mitochondriale observée dans la tauopathie.
« La perte de la fonction normale de Tau et le gain de fonction toxique des agrégats ne s’excluent pas mutuellement », a déclaré Palikaras. « Les deux peuvent contribuer à la pathologie mitochondriale dans la maladie d’Alzheimer. »
L’implication thérapeutique est que la modulation de l’activité des mitofusines pourrait récapituler les avantages de la réduction de Tau, une résistance accrue au stress, sans éliminer complètement Tau, qui reste essentielle pour la stabilisation des microtubules dans tout le système nerveux.
Limites
L’étude utilise des organismes modèles, C. elegans et des souris, pas des neurones humains ni des tissus de patients. Bien que la conservation évolutive soit forte, la validation humaine directe est absente. L’analyse s’est concentrée sur les mitochondries du cerveau entier et les neurones corticaux primaires chez la souris et sur les neurones GABAergiques chez les vers ; la spécificité régionale dans le cerveau n’a pas été explorée en profondeur. L’étude a également utilisé uniquement des modèles de knockout de Tau sauvage, pas de mutants de Tau pertinents pour la maladie (tels que P301L ou R406W observés dans la démence frontotemporale), donc il reste incertain si la fonction physiologique de restriction de la fusion est conservée ou perdue dans la Tau mutante. Les détails moléculaires de la façon dont Tau restreint physiquement l’activité des mitofusines, que ce soit par liaison directe ou signalisation indirecte, restent également à établir.
Traduit par Lydie
Source: Tsakiri, E., Campos-Marques, C., Ploumi, C. et al. “Tau protein as a regulator of mitochondrial function and dynamics.” Proceedings of the National Academy of Sciences 123(27), e2521642123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2521642123