Pendant des décennies, la protéine tau a été présentée comme un méchant dans l’histoire de la maladie d’Alzheimer. Elle forme les enchevêtrements neurofibrillaires qui sont une caractéristique de la maladie ; son hyperphosphorylation anormale est un trait pathologique définitoire ; et les thérapies anti-tau comptent parmi les stratégies les plus activement poursuivies pour traiter la démence. Mais une nouvelle étude de l’Université Flinders à Adélaïde, en Australie, publiée dans Nature Communications, révèle que tau a une vie secrète — une vie essentielle au bon fonctionnement de la mémoire.
L’étude, dirigée par Arne Ittner du Flinders Health and Medical Research Institute, montre qu’une modification chimique précise et contrôlée de tau — la phosphorylation à un site spécifique appelé thréonine-205 (T205) — est nécessaire à la formation de souvenirs durables chez la souris. Sans elle, les souvenirs ne sont soit pas correctement stockés, soit deviennent inaccessibles au rappel naturel.
« Tau n’est pas simplement une protéine problématique qui apparaît dans la maladie, » a déclaré Ittner. « Elle joue un rôle fondamental dans la façon dont le cerveau code les informations. Cela a des implications directes pour le développement de thérapies anti-tau, car éliminer tau ou bloquer sa fonction pourrait nuire à la cognition normale. »
Organisateur d’engramme et réducteur de bruit
Les chercheurs ont utilisé une combinaison de tests comportementaux, de manipulations génétiques, d’optogénétique et de spectrométrie de masse pour disséquer le rôle de tau dans la formation de la mémoire. Ils ont employé trois paradigmes de mémoire indépendants — le conditionnement à la peur, la discrimination par paires sur écran tactile, et le labyrinthe aquatique de Morris — et ont suivi la mémoire à différents moments allant de 24 heures à quatre mois.
Trois fonctions distinctes ont émergé.
Premièrement, tau agit comme un organisateur de cellules d’engramme. Lors du codage d’un souvenir, un sous-ensemble spécifique de neurones — l’ensemble d’engramme — est sélectionné pour stocker la trace. L’équipe a découvert que la phosphorylation de tau au site T205, déclenchée par l’événement d’apprentissage lui-même, est nécessaire à la sélection correcte des neurones qui feront partie de l’engramme. Sans elle, l’engramme était mal défini.
Deuxièmement, tau réduit le bruit neuronal de fond. En analysant l’expression de c-Fos — un marqueur de l’activité neuronale — les chercheurs ont constaté que chez les souris dépourvues de tau ou porteuses d’une mutation empêchant la phosphorylation de T205, les neurones non-engramme à proximité déchargeaient de manière inappropriée pendant le rappel. Le signal de mémoire était noyé dans une activité excessive, comme une conversation tenue dans une salle bondée. L’EEG a confirmé que l’activité globale du réseau hippocampique était normale ; le défaut était spécifiquement une dérégulation locale, et non une hyperactivité globale.
Troisièmement, tau couple les signaux sensoriels à l’engramme. Chez les souris déficientes en tau, la stimulation optogénétique directe des cellules d’engramme — contournant l’entrée sensorielle naturelle — a réussi à récupérer la mémoire, prouvant que la trace était toujours stockée. Le problème était l’accès : sans tau, les signaux naturels ne pouvaient pas déclencher le rappel. « Le souvenir est toujours là, » a expliqué Ittner. « Il n’est tout simplement pas accessible par les voies normales. »
Un interrupteur subtil
La modification critique est la phosphorylation au site T205. En utilisant l’édition génétique CRISPR, l’équipe a créé des souris chez lesquelles T205 ne pouvait pas être phosphorylé (knock-in T205A). Ces souris ont montré la même altération de la mémoire à distance que les knock-outs complets de tau. La spectrométrie de masse a confirmé que T205 était le site de phosphorylation le plus abondant induit par le codage de la mémoire. Une série d’expériences différentes a montré que p38γ — une kinase qui phosphoryle T205 — était l’enzyme responsable.
L’étude a également exploré la relation entre la fonction saine de tau et son rôle pathologique. Lorsque les chercheurs ont exprimé une forme mutante de tau associée à la maladie (P301S) spécifiquement dans les cellules d’engramme, elle a produit une amnésie antérograde (altération de la formation de nouveaux souvenirs) lorsqu’elle était présente pendant le codage, et une amnésie rétrograde (perte des souvenirs existants) lorsqu’elle était présente pendant le rappel. Cela fournit un pont mécaniste entre le rôle physiologique de tau dans l’organisation des engrammes et son rôle pathologique dans leur démantèlement.
Prudence pour les développeurs de médicaments
Ces résultats portent un message d’avertissement immédiat pour le développement de thérapies anti-tau. Plusieurs approches — notamment les oligonucleotides antisens anti-tau, les anticorps ciblant tau et les inhibiteurs de kinases — sont en essais cliniques pour la maladie d’Alzheimer. Si tau est essentiel à la fonction normale de la mémoire, l’épuiser ou bloquer sa phosphorylation pourrait provoquer des effets secondaires cognitifs.
« Les recherches futures pourront, espérons-le, confirmer chez l’humain les concepts développés dans notre étude, » ont écrit les auteurs. L’étude a été entièrement menée chez la souris, et le site de phosphorylation spécifique (T205) ainsi que sa kinase régulatrice (p38γ) ont été identifiés comme des cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques plus subtiles — plutôt que d’éliminer tau complètement, on pourrait corriger uniquement les modifications pathologiques tout en préservant ses fonctions physiologiques.
L’étude a été financée par le Conseil australien de la recherche en santé et médicale, le Conseil australien de la recherche, la BrightFocus Foundation et la Dementia Australia Research Foundation. Ittner et son co-auteur Lars Ittner sont inventeurs de brevets liés au ciblage de p38γ et de la Thr-205 tau, concédés sous licence à Celosia Therapeutics.
Traduit par Lydie
Source : Kosonen, R., Stefanoska, K., Lin, Y. et al. « Tau T205 phosphorylation modulates engram cell recruitment and remote memory in mice. » Nature Communications (2026). DOI : 10.1038/s41467-026-73207-9