Les patients atteints de cancer colorectal (CCR) et de stéatose hépatique sont significativement plus susceptibles de développer une forme agressive de métastase hépatique connue sous le nom de schéma de croissance « par remplacement », rapportent des chercheurs de la KU Leuven dans une étude publiée le 1er juillet dans Nature. La découverte révèle un axe métabolique, la stéatose mène à l’oxydation des acides gras, qui active MYC, qui stimule la synthèse de collagène pilotée par la proline, qui pourrait être ciblé avec des candidats médicaments existants.
Le pronostic des patients atteints de CCR qui développent des métastases hépatiques est fortement influencé par le type de schéma de croissance histopathologique adopté par la métastase. Les patients présentant des métastases « par remplacement », où les cellules tumorales infiltrent et remplacent le parenchyme hépatique environnant, ont un taux de survie globale à cinq ans inférieur à 44 %, contre 73 % pour les patients présentant des métastases « encapsulées » (auparavant appelées desmoplasiques), où la tumeur est isolée par du tissu fibreux. Malgré cette différence frappante, aucun traitement approuvé ne cible spécifiquement les métastases par remplacement.
Le lien avec la stéatose
L’équipe, dirigée par Sarah-Maria Fendt au VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, a commencé par examiner si la stéatose hépatique, l’accumulation de graisse dans les cellules du foie, communément appelée « foie gras », pouvait influencer les schémas de croissance métastatique. Les chercheurs ont analysé des patients atteints de CCR n’ayant jamais reçu de traitement et ont constaté que ceux présentant une stéatose avaient une fréquence significativement plus élevée de métastases par remplacement par rapport aux patients dont le foie était exempt de graisse.
Sur le plan mécanistique, les chercheurs ont retracé le lien à travers une voie en plusieurs étapes. La stéatose augmente l’oxydation des acides gras dans le foie, ce qui élève à son tour les niveaux d’acétyl-CoA. Cet excès d’acétyl-CoA entraîne l’acétylation de la protéine MYC au niveau d’un résidu lysine spécifique (K323), stabilisant MYC et empêchant sa dégradation. MYC ainsi stabilisé active alors la voie de synthèse de la proline en régulant à la hausse P5CS (ALDH18A1) et les enzymes apparentées PYCR1 et PYCR2. La proline ainsi produite alimente la production de collagène de type I (COL1A1), une protéine structurale dont les métastases par remplacement dépendent pour leur croissance.
La voie est une cascade où chaque étape crée les conditions de la suivante : le foie gras fournit le carburant métabolique, qui active un facteur de transcription, lequel reconfigure le métabolisme des acides aminés pour construire l’échafaudage dont les métastases par remplacement ont besoin pour se développer.
Cibler l’axe
Les chercheurs ont validé l’importance de cette voie par de multiples approches. Dans des organoïdes dérivés de patients et des modèles de xénogreffe chez la souris, l’inhibition pharmacologique de MYC par le composé MYCi975 a réduit sélectivement la croissance des métastases par remplacement tout en épargnant les métastases encapsulées. Le knockdown de P5CS ou de COL1A1 a également entravé la formation et la croissance des métastases par remplacement.
La métabolomique spatiale utilisant la spectrométrie de masse MALDI a confirmé que les métastases par remplacement dans des échantillons de tissus de patients contenaient des niveaux élevés de proline, de collagène, de MYC et de P5CS par rapport à leurs homologues encapsulées, preuve que la même voie opère dans la maladie humaine.
Implications cliniques
Cette découverte est notable car la stéatose et le cancer colorectal sont des pathologies courantes. La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 25 à 30 % de la population adulte mondiale, sous l’effet de la hausse des taux d’obésité et du syndrome métabolique. Le CCR est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde, et le foie est le site le plus fréquent de métastases à distance.
L’identification de MYC comme nœud central de cette voie est particulièrement pertinente car MYC a toujours été difficile à cibler directement par des médicaments. Cependant, l’implication d’enzymes en aval comme P5CS et COL1A1, qui sont des cibles médicamenteuses plus conventionnelles, pourrait offrir des voies alternatives. L’équipe note également que l’inhibiteur de MYC MYCi975 est en développement préclinique, et que l’essai clinique de phase I de l’inhibiteur de MYC OMO-103 (NCT04808362) a établi une preuve de concept pour le ciblage de MYC chez l’humain.
Limites
Les principales preuves mécanistiques de l’étude proviennent de modèles murins et d’organoïdes dérivés de patients, et non d’un essai clinique prospectif chez des patients. Les données patients sont transversales et corrélationnelles : la stéatose est associée à davantage de métastases par remplacement, mais la causalité directe chez l’humain n’a pas été prouvée. Les données sur MYCi975 proviennent de souris ; la question de savoir si le composé montrera une sélectivité similaire chez les patients humains reste à tester.
Par ailleurs, l’étude n’a examiné que les métastases hépatiques du CCR. La question de savoir si le même axe stéatose-métastase opère dans d’autres cancers qui se propagent au foie, comme le cancer du pancréas, du sein ou du poumon, reste ouverte.
Divulgation : Basé sur un article évalué par des pairs publié dans Nature, le 1er juillet 2026. DOI : 10.1038/s41586-026-10686-2. L’autrice principale S.-M. Fendt déclare des financements de BlackBelt Therapeutics, Auron Therapeutics et Alesta Therapeutics, ainsi que des rôles consultatifs auprès d’Alesta, Fund+ et Droia Ventures.
Traduit par Lydie