Des chercheurs du centre médical de l’Université du Kansas ont identifié un gardien moléculaire essentiel pour les premiers stades de la grossesse, une enzyme épigénétique appelée PRMT1 qui régit l’auto-renouvellement et la différenciation des cellules trophoblastiques, les précurseurs du placenta.
L’étude, publiée dans Nature Communications par Purbasa Dasgupta, Soumen Paul et leurs collègues, montre que PRMT1 (protéine arginine méthyltransférase 1) est nécessaire aux cellules souches trophoblastiques pour maintenir leur identité et proliférer. Lorsque PRMT1 est perdue, les embryons de souris meurent autour du 7,0e jour embryonnaire, avant que le placenta ne puisse se former. Et chez un sous-ensemble de patientes humaines souffrant de pertes de grossesse récurrentes (PGR), l’expression de PRMT1 est significativement réduite.
Le mécanisme
PRMT1 catalyse une marque épigénétique spécifique, la diméthylation asymétrique de l’arginine 3 sur l’histone H4 (H4R3Me2a), au niveau de la chromatine des gènes régulateurs clés de l’état souche trophoblastique, dont TEAD4 et MYBL2. Cette marque favorise le recrutement de l’ARN polymérase II, activant la transcription de ces gènes et maintenant l’état de cellule souche trophoblastique.
Grâce au séquençage CUT&RUN, l’équipe a identifié 1 547 gènes cibles de PRMT1 dans les cellules souches trophoblastiques humaines (hTSC), avec des motifs TEAD et STAT significativement enrichis dans les régions liées à PRMT1.
Lorsque PRMT1 a été réprimée dans les hTSC (d’environ 80 % via ARNi, un knockout complet n’était pas possible car la protéine est essentielle à la survie cellulaire), les cellules ont montré une prolifération gravement altérée, une formation d’organoïdes défectueuse et une incapacité à se différencier en trophoblastes extravilleux (EVT), les cellules qui envahissent la decidua maternelle pour établir l’apport sanguin. Au lieu de cela, les cellules se sont différenciées prématurément en syncytiotrophoblastes, les cellules multinucléées qui produisent la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
Preuves issues de modèles murins
Les souris knockout globales pour PRMT1 (allèle Prmt1^Tm1a) sont mortes vers E7,0 avec un primordium placentaire plus petit et une perte drastique des cellules souches/progénitrices trophoblastiques ESRRB-positives. Le knockout conditionnel utilisant le système Eomes^CreER pour supprimer PRMT1 à E5,5 a produit un phénotype similaire : une région ectodermique extraembryonnaire réduite, une population de cellules souches/progénitrices trophoblastiques diminuée, et principalement des cellules géantes trophoblastiques résiduelles. Les cultures ex vivo ont confirmé que la délétion de PRMT1 altère l’expansion des cellules souches/progénitrices trophoblastiques et réduit l’expression de Tead4.
Lien avec les pertes de grossesse humaines
Les placentas de patientes souffrant de pertes de grossesse récurrentes idiopathiques, qui affectent 1 à 2 % de toutes les grossesses confirmées par implantation, ont montré une régulation négative significative de l’expression de PRMT1, TEAD4 et MYBL2 par séquençage ARN (n=4 placentas, dont trois du premier trimestre et un du début du deuxième trimestre). L’immunocoloration a confirmé une réduction de la protéine PRMT1 dans les cytotrophoblastes et les précurseurs EVT des placentas PGR (p<0,01).
Les lignées hTSC dérivées de patientes avec une faible expression de PRMT1 (PRMT1^FAIBLE PGR-hTSC) ont montré une prolifération défectueuse, une formation d’organoïdes altérée et un développement EVT défectueux. Fait frappant, l’expression ectopique de PRMT1 dans ces cellules dérivées de patientes a significativement restauré la prolifération, la différenciation EVT et l’expression de l’ARNm de TEAD4/MYBL2, une preuve de concept que la voie est potentiellement ciblable.
Limites
L’étude comporte plusieurs réserves importantes. La cohorte humaine PGR est petite (n=4 placentas), ce qui limite la généralisabilité. Le knockout complet de PRMT1 n’a pas pu être réalisé dans les hTSC, la protéine étant essentielle à la survie, l’équipe a donc eu recours à un knockdown par ARNi. La proportion de cas de PGR idiopathiques attribuables à des défauts de PRMT1 reste inconnue. Et le potentiel thérapeutique du ciblage de l’axe PRMT1-H4R3Me2a, discuté dans l’article comme une direction future, n’a pas été testé.
Néanmoins, l’identification de PRMT1 comme un régulateur épigénétique maître du développement trophoblastique ouvre une nouvelle fenêtre moléculaire sur une pathologie longtemps mal comprise au niveau mécanistique.
Financement : subventions NIH (HD113673, HD103161, HD062546, HD101319, HD119510), Burroughs Wellcome Fund Next Gen Pregnancy Initiative et Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG).
Sources :
1. Dasgupta P, Kumar R, Ray S, Roy N, Niloy AJ, Vallakati M, Marsh C, Arnold SJ, Paul S. « Arginine methyltransferase PRMT1 equipoises trophoblast development to prevent early pregnancy loss. » Nature Communications. 2026. DOI : 10.1038/s41467-026-75452-4
Traduit par Lydie