Réticulation dans les cellules vivantes : un nouveau regard sur la façon dont la grippe nous détourne
Chaque année, la grippe A infecte 3 à 5 millions de personnes dans le monde et en tue jusqu’à 650 000. Depuis des décennies, les virologues étudient comment le virus détourne les cellules humaines à l’aide de la boîte à outils standard de la biologie moléculaire : ouvrir les cellules, extraire les protéines, effectuer les dosages. Le problème de cette approche est qu’elle détruit l’architecture même que le virus exploite.
Une équipe dirigée par des chercheurs de l’EMBL Hamburg, du Leibniz Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) Berlin et de la Charité Berlin a maintenant publié la première carte à grande échelle des contacts protéiques directs entre la grippe A et les protéines humaines, capturés à l’intérieur de cellules infectées intactes. Les travaux, publiés dans Nature Microbiology (DOI : 10,1038/s41564-026-02416-1), révèlent des stratégies virales que les méthodes traditionnelles avaient manquées et ouvrent une porte méthodologique pour étudier les souches à potentiel pandémique comme le H5N1 avec une résolution sans précédent.
Le problème des cellules brisées
Lorsqu’un virus infecte une cellule, il ne se contente pas de déverser ses protéines dans une soupe homogène. Les protéines virales traversent des compartiments spécifiques, le réticulum endoplasmique, le noyau, l’appareil de Golgi, et interagissent avec les protéines hôtes selon des séquences spatiales et temporelles précises. Ouvrir la cellule effondre ces compartiments, transformant une ville structurée en un tas de décombres. Des protéines qui n’étaient jamais dans la même pièce peuvent former des contacts factices ; des interactions authentiques mais transitoires disparaissent.
L’équipe a résolu ce problème en utilisant une technique appelée spectrométrie de masse par réticulation in-cellulaire (XL-MS), développée au FMP Berlin et adaptée spécifiquement aux cellules infectées par un virus. La méthode fonctionne en ajoutant un agent de réticulation chimique qui pénètre les cellules vivantes et lie de manière covalente deux protéines se trouvant à quelques angströms l’une de l’autre. Les paires réticulées sont ensuite identifiées par spectrométrie de masse, produisant un instantané de qui touchait qui au moment de la fixation, le tout dans l’environnement cellulaire intact.
« La XL-MS nous permet de capturer les interactions protéine-protéine directement dans des cellules infectées intactes, tout en fournissant des informations structurelles », a déclaré Boris Bogdanow de la Charité Berlin.
L’équipe a ensuite introduit ces contraintes de réticulation expérimentales dans une version modifiée d’AlphaFold, l’IA de prédiction de structure protéique, pour modéliser comment les protéines virales et hôtes s’assemblent au niveau de leurs sites de contact.
Deux stratégies virales mises en lumière
La carte a révélé deux mécanismes de détournement spécifiques qui étaient restés invisibles dans les dosages traditionnels.
Le premier concerne l’hémagglutinine, la protéine de spicule que la grippe utilise pour pénétrer dans les cellules. Les chercheurs ont suivi l’hémagglutinine à travers le réseau de traitement interne de la cellule hôte et ont découvert que le virus détourne plusieurs protéines humaines, dont certaines aux fonctions jusqu’alors inconnues, pour replier et modifier chimiquement la protéine de spicule, assurant ainsi sa fonctionnalité. Sans ce repliement assisté par l’hôte, le virus ne peut pas produire de particules infectieuses.
La deuxième découverte est plus frappante. L’équipe a observé que les paraspeckles, de petits compartiments en forme de gouttelettes dans le noyau cellulaire impliqués dans les réponses au stress et la régulation antivirale des gènes, se dissolvent pendant l’infection par la grippe A. Cela libère un réservoir de protéines de liaison à l’ARN que le virus pourrait détourner pour soutenir sa propre réplication.
« Voir ces minuscules organites dans le noyau se dissoudre, systématiquement dans chaque lignée cellulaire et chaque souche grippale que nous avons testée, nous a dit que ce n’est pas un effet secondaire, cela pourrait être une stratégie », a déclaré Iuliia Kotova, première auteure de l’étude, aujourd’hui à l’ETH Zurich.
La dissolution des paraspeckles pourrait servir un double objectif pour le virus : voler des protéines utiles pour la réplication tout en affaiblissant simultanément la capacité de la cellule à monter une défense antivirale.
Une méthode à portée pandémique
Bien que l’étude ait utilisé une souche grippale adaptée au laboratoire, la méthodologie constitue la véritable percée. Elle peut être appliquée à n’importe quel virus, à n’importe quel stade de l’infection, y compris aux souches à potentiel pandémique telles que le H5N1, la grippe aviaire qui circule largement chez les mammifères et suscite des inquiétudes quant à son adaptation à l’homme.
« Cette étude jette les bases pour appliquer la méthodologie aux virus potentiellement pandémiques, comme le H5N1 », a déclaré Bogdanow.
L’approche résout également un problème de longue date en virologie structurale : bon nombre des interactions hôte-pathogène les plus importantes sont transitoires, faibles ou spécifiques à un compartiment, ce qui les rend invisibles aux méthodes traditionnelles. La XL-MS in-cellulaire les capture précisément parce qu’elle n’exige pas que les protéines soient suffisamment stables pour survivre à la lyse cellulaire.
La carte est désormais disponible comme ressource pour la communauté scientifique. Elle ne représente pas seulement un catalogue d’interactions, mais une démonstration que la façon dont nous étudions l’infection virale, à l’intérieur de la cellule intacte, change fondamentalement ce que nous pouvons voir.
Référence : Kotova et al., « Mapping in-cell protein contact sites reveals hijacking of paraspeckles during influenza A virus infection », Nature Microbiology (2026). DOI : 10,1038/s41564-026-02416-1.
Traduit par Lydie