Le cerveau possède son propre système immunitaire, composé pendant la majeure partie d’une vie de cellules qui arrivent tôt au cours du développement et y restent. Une nouvelle étude de l’hippocampe humain, le centre de la mémoire, suggère qu’aux alentours de 50 ans ce personnel de longue date commence à être remplacé par des nouveaux venus : des cellules portant les signatures inflammatoires des cellules immunitaires dérivées du sang. Ce basculement, visible uniquement lorsque l’expression des gènes est combinée aux données épigénétiques et au génome tridimensionnel, pourrait aider à expliquer pourquoi le risque de maladie d’Alzheimer commence à grimper fortement à l’âge mûr.
L’étude, publiée dans Science et dirigée par Nathan Zemke de l’université de Californie à San Diego, avec Bing Ren du New York Genome Center et Xiangmin Xu de l’université de Californie à Irvine, a profilé du tissu hippocampique post-mortem provenant de 40 adultes neurologiquement sains âgés de 20 à 95 ans. Pour chaque donneur, l’équipe a mesuré quatre couches moléculaires à partir des mêmes types cellulaires : l’expression des gènes, l’accessibilité de la chromatine, la méthylation de l’ADN et l’architecture tridimensionnelle du génome, grâce à des techniques à noyau unique appliquées à plus de 295 000 noyaux.
Le résultat central concerne la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau. Les manuels décrivent la microglie comme des cellules résidentes d’origine embryonnaire qui se renouvellent sur place tout au long de la vie ; les nouvelles données montrent que cette hypothèse était incomplète. En analysant la méthylation de l’ADN, qui conserve une trace de l’origine d’une cellule, les chercheurs ont identifié deux états microgliaux distincts. Chez les adultes plus jeunes, l’hippocampe est dominé par une microglie homéostatique ; chez les donneurs les plus âgés, presque toute la microglie ressemble à une lignée différente, à l’identité pro-inflammatoire de type monocytaire, caractéristique des cellules immunitaires dérivées du sang. La transition se produit progressivement entre environ 50 et 75 ans.
L’expression des gènes seule n’aurait pas permis de le révéler. Les deux couches de données répondent à des questions différentes : les mesures d’expression montrent ce qu’une cellule fait à l’instant présent, tandis que les marques épigénétiques portent une mémoire plus longue de l’origine et de l’histoire de la cellule, et c’est le relevé de méthylation qui met au jour le changement de lignée. L’environnement immunitaire du cerveau n’est manifestement pas aussi statique qu’on le croyait.
Le changement microglial s’accompagne d’une réorganisation plus large. Les astrocytes, ces cellules en forme d’étoile qui soutiennent les synapses et maintiennent la barrière hémato-encéphalique, déclinent avec l’âge plus que tout autre type cellulaire du jeu de données, une perte confirmée par immuno-marquage du tissu hippocampique. Le mécanisme semble impliquer NRF1, un facteur de transcription qui régule la production d’énergie mitochondriale : avec l’âge, les sites de liaison de NRF1 perdent leur accessibilité, les gènes mitochondriaux sont régulés à la baisse et les astrocytes vieillissants présentent des signes de mort cellulaire autophagique. Les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins déclinent également, ce qui peut contribuer à la dégradation liée à l’âge de la barrière hémato-encéphalique.
L’étude a également constaté une érosion globale de l’architecture tridimensionnelle du génome. La chromatine, la forme empaquetée de l’ADN, perd avec l’âge sa compartimentalisation organisée dans de nombreux types cellulaires, et ces perturbations structurelles suivent de près les changements de régulation des gènes et d’identité cellulaire. L’organisation physique du génome fait partie du processus de vieillissement, elle n’en est pas un simple témoin.
C’est le moment où survient le basculement microglial qui rend ce résultat pertinent pour la recherche sur les démences. Le vieillissement est le principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer, et l’âge mûr est la période où les changements pathologiques commencent à s’accumuler dans le cerveau, des années avant l’apparition des symptômes. Un environnement immunitaire pro-inflammatoire dans l’hippocampe pendant cette fenêtre est un contributeur plausible à la vulnérabilité ultérieure, même si l’étude ne peut pas prouver de lien de causalité.
L’étude présente des limites évidentes. Les données proviennent de tissus post-mortem, un instantané pris en fin de vie plutôt qu’une vue longitudinale des mêmes cerveaux, et les donneurs étaient neurologiquement sains ; le lien avec la maladie d’Alzheimer est donc une inférence fondée sur le calendrier des facteurs de risque, et non une observation directe. Quarante cerveaux constituent un échantillon important pour ce type de travail multi-omique approfondi, mais restent peu nombreux pour l’épidémiologie. On ignore toujours si les cellules dérivées du sang causent activement des dommages ou si elles sont une conséquence d’autres processus de vieillissement.
Ce résultat complique aussi le concept de privilège immunitaire du cerveau. Le cerveau a longtemps été décrit comme immunologiquement à part, protégé du système immunitaire périphérique par la barrière hémato-encéphalique et peuplé de ses propres cellules résidentes. Si des cellules immunitaires dérivées du sang entrent dans l’hippocampe vieillissant et s’y installent, ce tableau change : la barrière et la frontière entre l’immunité du cerveau et celle du corps apparaissent plus dynamiques à l’âge mûr et au grand âge que ne le suggère la version des manuels. Savoir si ces cellules traversent la barrière depuis le sang ou proviennent d’une autre voie de développement figure parmi les questions que les auteurs signalent pour de futurs travaux.
L’étude propose une nouvelle description du vieillissement cérébral : une reprogrammation coordonnée dans laquelle la population de cellules immunitaires de l’hippocampe change d’identité, les cellules de soutien se perdent et l’architecture du génome s’effiloche, le tout commençant à l’âge mûr. Ces travaux s’inscrivent dans le programme 4D Nucleome du Common Fund des NIH, qui étudie comment l’organisation tridimensionnelle du génome façonne le développement, le vieillissement et la maladie. Si la transition microgliale était confirmée comme un moteur, et non un simple marqueur, de la vulnérabilité liée à l’âge, elle donnerait aux chercheurs une cible cellulaire concrète pour des interventions visant à préserver le fonctionnement du cerveau à un âge avancé.
Traduit par Lydie
Sources: Zemke, N.R., Lee, S., Mamde, S. et al. Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus. Science 393, eadt8307 (2026). DOI: 10.1126/science.adt8307. Preprint: bioRxiv 10.1101/2024.10.14.618338.