Une statistique résume l’ampleur de ce qui se produit en pharmacologie. En 2025, le tirzepatide d’Eli Lilly, commercialisé sous les noms de Mounjaro pour le diabète et Zepbound pour l’obésité, a généré 36,5 milliards de dollars de ventes, devenant ainsi la molécule médicamenteuse la plus rentable de l’histoire. Il a dépassé Keytruda, l’immunothérapie anticancéreuse vedette de Merck, qui détenait ce titre depuis des années.
Combinée à la franchise de sémaglutide de Novo Nordisk (Ozempic, Wegovy, Rybelsus), qui a rapporté 31,2 milliards de dollars, la classe des agonistes des récepteurs GLP-1 représente désormais un marché annuel d’environ 70 milliards de dollars. Les projections des banques d’investissement situent ce chiffre entre 156 et 268 milliards de dollars d’ici 2030. Eli Lilly elle-même est passée de l’extérieur du top 10 des entreprises pharmaceutiques par chiffre d’affaires à la première place en une seule année, en grande partie grâce à la puissance d’une seule classe de médicaments.
Il ne s’agit pas d’une histoire autour d’un seul médicament. Il s’agit d’une histoire autour d’un mécanisme d’action qui semble toucher presque tous les systèmes organiques du corps, qui est poursuivi par plus de 60 entreprises avec plus de 135 candidats en essais cliniques, et qui pourrait, les preuves sont préliminaires mais croissantes, moduler le rythme du vieillissement biologique lui-même.
Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) est une hormone incrétine sécrétée par les cellules L intestinales après les repas. Elle se lie aux récepteurs du pancréas pour stimuler la sécrétion d’insuline et supprimer la libération de glucagon, mais ce n’est que la partie la plus simple de sa biologie. Les récepteurs GLP-1 sont également exprimés dans le cerveau, le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins, le foie, l’estomac et le tissu adipeux. Cette expression distribuée des récepteurs explique pourquoi les médicaments GLP-1 produisent des effets bien au-delà du contrôle glycémique.
Le premier agoniste des récepteurs GLP-1, l’exénatide (Byetta), a été approuvé en 2005. Issu du venin du monstre de Gila, il nécessitait deux injections quotidiennes. La deuxième génération, menée par le sémaglutide, a utilisé des modifications structurelles pour étendre la demi-vie à une injection hebdomadaire. La troisième génération, incarnée par le tirzepatide, a ajouté un agonisme au récepteur GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), un mécanisme double qui a amplifié la perte de poids d’environ 15 % avec le sémaglutide à 22 % avec le tirzepatide.
La quatrième vague est déjà là.
La révolution des combinaisons
La découverte centrale qui anime le développement actuel des GLP-1 est que le co-agonisme sur des récepteurs apparentés produit des effets synergiques. Quatre grandes stratégies de combinaison se distinguent, chacune avec ses avantages propres.
GLP-1 + GIP : l’étalon-or
Le tirzepatide, un agoniste double GIP/GLP-1, a démontré que l’ajout de la signalisation GIP double à peu près la perte de poids obtenue par l’agonisme GLP-1 seul. On pensait initialement que le GIP était une cible contre-productive car il stimule la sécrétion d’insuline de manière similaire au GLP-1, mais il s’avère que l’agonisme GIP affecte également le métabolisme lipidique et la distribution des graisses d’une manière qui complète le GLP-1. Le résultat est une perte de poids moyenne d’environ 22,5 %, plaçant le tirzepatide dans une classe à part parmi les médicaments approuvés, du moins jusqu’à l’arrivée des triple agonistes.
GLP-1 + glucagon : dépense énergétique
Le survodutide de Boehringer Ingelheim et Zealand Pharma ajoute un agonisme du récepteur du glucagon au GLP-1. Le glucagon augmente la dépense énergétique en favorisant la lipolyse et la thermogenèse, ce qui signifie que la perte de poids obtenue par cette combinaison provient en partie d’une augmentation de la combustion des calories, et pas seulement d’une réduction de l’apport alimentaire. Le survodutide a également montré des signaux prometteurs dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), réduisant la graisse hépatique indépendamment de la perte de poids. Dans les essais de phase 2, il a produit une perte de poids de 16,6 % à 76 semaines, et les résultats de phase 3 sont attendus autour de 2028.
GLP-1 + amyline : deux voies de satiété
L’amyline est une hormone pancréatique qui agit sur l’area postrema du tronc cérébral pour induire la satiété. Le sémaglutide agit principalement par les voies hypothalamiques. Comme ces deux voies sont distinctes, leurs effets sont additifs. La combinaison de Novo Nordisk, le cagrilintide (un analogue de l’amyline) plus le sémaglutide, appelée CagriSema, a produit environ 23 % de perte de poids en phase 2, avec un dépôt de NDA en décembre 2025.
Novo développe également l’amycrétine, un agoniste double GLP-1/amyline en une seule molécule, qui a montré environ 22 % de perte de poids dans les premiers essais et est entré en phase 3 au début de 2026.
Triple agonistes : cibler les trois voies
Le rétatrutide d’Eli Lilly est le plus avancé des triple agonistes, combinant l’agonisme des récepteurs GLP-1, GIP et glucagon en une seule molécule. Dans l’essai TRIUMPH-4, le rétatrutide a atteint une perte de poids moyenne de 28,7 %, approchant les résultats de la chirurgie bariatrique. Chez les patients ayant un IMC de 35 ou plus, un dosage prolongé a produit jusqu’à 30,3 % de perte de poids à 104 semaines.
Viking Therapeutics développe le VK2735, un agoniste double GLP-1/GIP disponible sous formes injectable et orale. La formulation orale a produit 12,2 % de perte de poids à 13 semaines en phase 2, un signal précoce prometteur pour un agent oral.
Le pipeline : 60 entreprises, plus de 135 candidats
Le paysage concurrentiel a radicalement changé. En 2020, essentiellement deux entreprises, Novo Nordisk et Eli Lilly, dominaient le développement des GLP-1. En 2026, plus de 60 entreprises mènent des programmes actifs, avec des candidats à tous les stades de développement.
Approbations en 2025-2026 :
- Wegovy HD (sémaglutide 7,2 mg) : mars 2026, perte de poids de 20,7 %
- Wegovy comprimé (sémaglutide oral 25 mg) : décembre 2025, premier GLP-1 oral pour la perte de poids
- Foundayo (orforglipron) : avril 2026, GLP-1 oral à petite molécule de Lilly, perte de poids de 12,4 %, prix à 149 dollars par mois
Candidats avancés en attente de décision :
- CagriSema : NDA déposée en décembre 2025, environ 23 % de perte de poids
- Rétatrutide : phase 3 terminée, dépôt attendu fin 2026 ou début 2027
Programmes notables en phase 2 :
- MariTide (Amgen) : agoniste GLP-1 combiné à un antagoniste du récepteur GIP, une approche novatrice qui a atteint environ 20 % de perte de poids avec une dose mensuelle
- Survodutide (BI/Zealand) : agoniste double GLP-1/glucagon avec des données solides sur la MASH
- VK2735 (Viking) : GLP-1/GIP double, formulation orale
- Aleniglipron (Structure Therapeutics) : GLP-1 oral à petite molécule, 16,3 % de perte de poids en phase 2, surpassant l’orforglipron sur les données précoces
- Pétrelintide (Zealand/Roche) : analogue de l’amyline avec 10,7 % de perte de poids et une tolérance proche du placebo ; Roche a payé 1,65 milliard de dollars pour y accéder
Les principaux challengers incluent également Pfizer (danuglipron et le pipeline Metsera), Roche (acquisition de Carmot pour 2,7 milliards de dollars), AstraZeneca, Merck (éfinopegdutide), et une vague de biotechs chinoises et coréennes, dont Kailera Therapeutics, Innovent Biologics, Hanmi Pharmaceutical et Sciwind Biosciences.
Au-delà du diabète et de l’obésité
La caractéristique la plus remarquable des médicaments GLP-1 est l’étendue de leurs effets au-delà des indications pour lesquelles ils ont été développés.
Maladies cardiovasculaires : L’essai SELECT, publié en 2024, a montré que le sémaglutide réduisait les événements cardiovasculaires indésirables majeurs de 20 %, et ce bénéfice était indépendant de la perte de poids, suggérant des effets vasculaires directs. Cela a transformé la perception des médicaments GLP-1, passant d’agents métaboliques à des thérapies cardiovasculaires.
Apnée du sommeil : Le Zepbound est devenu le premier médicament approuvé par la FDA pour l’apnée obstructive du sommeil en décembre 2024. L’essai SURMOUNT-OSA a montré que le tirzepatide réduisait l’indice d’apnée-hypopnée de 25 à 30 événements par heure, suffisamment pour résoudre le trouble chez une partie significative des patients.
MASH : De multiples programmes ciblent la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique. Le sémaglutide a reçu une autorisation pour la MASH en 2025 ; le survodutide a montré des données particulièrement prometteuses sur la fibrose hépatique.
Néphropathie chronique : L’essai FLOW (2024) a démontré que le sémaglutide réduisait le risque d’événements rénaux majeurs de 24 % chez les patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie chronique. L’Ozempic a reçu l’approbation de la FDA pour l’insuffisance rénale chronique en 2025.
Addiction : Une étude de l’Université Washington portant sur 606 000 vétérans souffrant de troubles liés à l’usage de substances a révélé que les médicaments GLP-1 réduisaient le risque de surdose et de décès dans toutes les catégories de substances, alcool, opioïdes, cannabis, stimulants. L’effet semble être médié par les circuits de récompense du cerveau, réduisant l’envie de consommer. Des essais de phase 3 spécifiquement pour le trouble lié à la consommation d’alcool sont en cours, y compris l’essai CRAVE de la VA Cooperative Study pour le sémaglutide.
Neuroprotection, un tableau contrasté : L’indication la plus attendue, la maladie d’Alzheimer, a produit un résultat décevant. En novembre 2025, les essais EVOKE et EVOKE+ ont révélé que le sémaglutide oral à 14 mg ne ralentissait pas le déclin cognitif chez 3 808 patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. Les biomarqueurs se sont améliorés, mais la fonction clinique n’a pas suivi. La phase d’extension a été interrompue.
La maladie de Parkinson, en revanche, a montré davantage de promesses. Un essai de phase 2 du lixisénatide (un agoniste GLP-1 à action brève) publié dans le New England Journal of Medicine en 2024 a révélé une amélioration motrice de 3,08 points chez les patients atteints de Parkinson précoce, une différence modeste mais cliniquement détectable. Des essais de plus grande envergure sont nécessaires.
Les études observationnelles ont été plus encourageantes pour la démence en général. Une étude du registre danois a révélé que les utilisateurs de GLP-1 présentaient un risque réduit de 53 % de développer une démence, et une analyse distincte a montré que le dulaglutide était associé à une réduction de 14 % du déclin cognitif.
Un effort de fabrication de 100 milliards de dollars
La crise d’approvisionnement en GLP-1 de 2023 à 2025, lorsque des millions de patients ne pouvaient pas obtenir leurs prescriptions, a déclenché une expansion manufacturière sans précédent.
Novo Nordisk a dépensé 9 milliards de dollars en dépenses d’investissement en 2025 seulement, a acquis Catalent pour 11 milliards de dollars afin d’obtenir trois installations de remplissage et finition, et construit une usine de 4,1 milliards de dollars en Caroline du Nord. Eli Lilly a engagé plus de 50 milliards de dollars d’investissements manufacturiers depuis 2020, dont une installation de 6,5 milliards de dollars à Houston pour l’orforglipron, un site de 5,3 milliards de dollars dans l’Indiana pour le principe actif du tirzepatide, et une usine de 3,5 milliards de dollars en Pennsylvanie pour le rétatrutide.
La course à la capacité de production reflète un calcul stratégique : les GLP-1 oraux à petite molécule comme l’orforglipron et l’aleniglipron peuvent être fabriqués bien moins cher que les peptides injectés, ce qui pourrait effondrer la structure des coûts du marché.
Le Foundayo, l’orforglipron oral de Lilly pour la perte de poids, a été lancé à 149 dollars par mois, une réduction spectaculaire par rapport aux prix catalogue de plus de 1 000 dollars des injectables de marque. Cela a déjà exercé une pression sur les prix de toute la classe.
Peut-on résoudre l’épidémie d’obésité ?
Les données sont encourageantes mais sobres. L’essai SELECT a révélé que le sémaglutide réduisait la progression vers le diabète de type 2 de 73 % sur quatre ans, un effet préventif qui, s’il se maintenait, serait parmi les plus importants jamais démontrés pour un médicament. Le volume de chirurgie bariatrique aux États-Unis a chuté de 42 % depuis 2019, à mesure que la thérapie médicamenteuse s’améliore.
Mais l’observance dans le monde réel constitue un problème majeur. Environ 50 % des patients cessent de prendre les médicaments GLP-1 dans l’année, les effets secondaires gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhée, étant la raison la plus fréquente. La reprise de poids après l’arrêt est quasi universelle, et cette classe de médicaments ne résout pas les causes structurelles de l’obésité : l’environnement alimentaire, les facteurs socio-économiques et la biologie de la régulation du poids au-delà du système incrétine.
Les taux d’obésité aux États-Unis semblent peut-être se stabiliser, mais ils ne diminuent pas rapidement. Les médicaments sont les plus efficaces pour les patients qui peuvent les tolérer et se les offrir à long terme, un sous-ensemble d’un sous-ensemble.
Le lien avec la longévité
En juin 2026, un essai contrôlé randomisé de l’UC San Diego publié dans Nature Communications a fourni les preuves les plus claires à ce jour que le sémaglutide ralentit le vieillissement biologique. Le médicament a réduit l’horloge épigénétique DunedinPACE de 9 %, une mesure du rythme du vieillissement biologique, et a amélioré l’horloge PCGrimAge, qui estime le risque de mortalité. Ces effets étaient partiellement indépendants de la perte de poids, suggérant des mécanismes anti-âge directs qui pourraient inclure une réduction de l’inflammation (la protéine C-réactive a chuté de 40 %), une amélioration de la fonction mitochondriale et une modulation des voies de sénescence cellulaire.
Un éditorial de Nature Biotechnology en novembre 2025 a formellement posé la question : « Les GLP-1 sont-ils les premiers médicaments de longévité ? » Des chercheurs de Novo Nordisk et de Lilly ont tous deux publié sur cette possibilité, et Novo a étendu l’essai SELECT en une extension en ouvert appelée SELECT-LIFE spécifiquement pour étudier les résultats de survie à long terme.
Les réserves sont importantes. Aucun essai d’allongement de la durée de vie chez des individus en bonne santé n’existe. Les preuves de prévention des maladies liées à l’âge sont les plus solides pour les maladies cardiovasculaires et rénales, des pathologies fréquentes chez les personnes atteintes de syndrome métabolique, et beaucoup plus faibles pour les maladies neurodégénératives. La question de savoir si les GLP-1 prolongent la durée de vie chez les individus métaboliquement sains reste entièrement ouverte.
La transformation économique
Les implications macroéconomiques sont stupéfiantes. Le Schaeffer Center de l’USC estime qu’une utilisation généralisée des GLP-1 pourrait faire économiser 245 milliards de dollars à Medicare sur 10 ans grâce à la réduction des complications cardiovasculaires, rénales et diabétiques. Les dépenses de santé mondiales attribuables à l’obésité pourraient atteindre 9 100 milliards de dollars au cours de la prochaine décennie sans intervention efficace.
Les comportements de consommation évoluent déjà. Une analyse de 2025 a révélé que les ménages ayant une prescription de GLP-1 réduisaient leurs dépenses alimentaires de 5,5 %, les plus fortes baisses concernant les aliments ultratransformés, qui ont chuté de 11 %. L’industrie de la restauration, les entreprises d’aliments emballés et les producteurs d’alcool ajustent tous leurs projections.
La couverture Medicare pour les médicaments anti-obésité, historiquement exclue par la loi, s’étend à la mi-2026 dans le cadre du modèle GENEROUS, qui rendrait les GLP-1 accessibles à des millions de bénéficiaires supplémentaires avec une quote-part d’environ 50 dollars par mois. Cela représente un changement fondamental dans la politique de santé américaine.
Ce que cela signifie pour l’humanité
La révolution GLP-1 pose une question que l’industrie pharmaceutique n’a pas eu à affronter depuis le développement des statines : que se passe-t-il lorsqu’une classe de médicaments affecte simultanément les maladies chroniques les plus répandues dans le monde développé ?
La réponse honnête est que nous ne le savons pas. Un monde dans lequel une fraction substantielle de la population adulte prend un médicament qui réduit l’apport calorique de 20 %, améliore les résultats cardiovasculaires et rénaux indépendamment du poids, réduit l’inflammation et pourrait ralentir le vieillissement biologique est un monde dont la trajectoire sanitaire est difficile à modéliser.
Les risques sont tout aussi inexplorés. La perte musculaire associée à la perte de poids induite par les GLP-1, 25 à 40 % du poids perdu provient de la masse maigre, est une préoccupation pour les populations vieillissantes, où la sarcopénie est déjà une cause majeure de fragilité. Les effets secondaires gastro-intestinaux, bien que non dangereux, sont suffisamment sévères pour que la moitié des patients interrompent le traitement. Et le phénomène de reprise de poids après l’arrêt, quasi universel, souvent avec un dépassement partiel, signifie que pour de nombreux patients, ce sont des médicaments à vie.
L’OMS a ajouté les GLP-1 à sa Liste des médicaments essentiels pour le diabète en décembre 2025. La première recommandation mondiale préconisant les GLP-1 pour l’obésité a suivi. Mais l’accès reste profondément inégal : ces médicaments sont disponibles pour les patients des pays riches bénéficiant d’une couverture d’assurance, et largement inaccessibles pour le reste du monde.
La question de savoir si les agonistes des récepteurs GLP-1 deviendront un tournant pour la santé humaine ne dépend pas de la science, la science est extraordinaire, mais de la capacité de la société à résoudre les problèmes d’observance, de coût, d’accès et de sécurité à long terme. Les fondements pharmacologiques sont en train d’être posés. Le reste prendra une génération à se concrétiser.