Pendant des décennies, le récit dominant en biologie du cancer a été celui de l’accumulation : les cellules acquièrent des mutations au fil du temps, l’une après l’autre, jusqu’à ce qu’une masse critique d’erreurs génétiques bascule vers la malignité. Le génome que vous héritez a longtemps été considéré comme peu plus qu’une toile de fond passive sur laquelle se déroule le véritable drame de la mutation somatique. Une étude majeure publiée le 22 juillet dans Nature remet aujourd’hui cette hypothèse en question avec une force expérimentale.
Les travaux, dirigés par Sarah J. Aitken du Liver Cancer Evolution Consortium et par l’auteur principal Duncan T. Odom du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), constituent la première démonstration expérimentale contrôlée que le fond génétique hérité ne se contente pas de moduler le risque de cancer, il définit activement la trajectoire de l’évolution tumorale, déterminant la vitesse de croissance des cancers, les moteurs qu’ils sélectionnent et même le calendrier des événements de duplication du génome entier.
Pour parvenir à cette conclusion, l’équipe de recherche a conçu une expérience avec une prémisse élégante : rejouer la même évolution du cancer des centaines de fois, en ne modifiant qu’une seule variable. Ils ont exposé quatre souches de souris consanguines génétiquement distinctes, C3H, BL6, CAST et CAROLI, à une dose unique du carcinogène hépatique diéthylnitrosamine (DEN), puis ont suivi les 581 tumeurs résultantes tout au long de leur développement. La distance génétique entre ces souches est égale ou supérieure à celle qui existe entre des groupes d’ascendance humaine divergents, faisant de l’expérience un modèle puissant pour comprendre comment l’architecture génomique héritée influence le cancer au sein des populations humaines.
Les résultats ont été frappants dès le premier point temporel. La latence des tumeurs variait d’un facteur trois selon la souche. Les souris C3H développaient des tumeurs à la semaine 25. Les BL6 et CAST suivaient aux semaines 36 et 38, respectivement. Les souris CAROLI ne développaient des tumeurs qu’à la semaine 78, plus d’un an plus tard, en termes murins, que la souche sensible C3H. Cet ordre de susceptibilité reflète les tendances spontanées des tumeurs hépatiques observées chez les souris âgées des mêmes souches, confirmant que le fond génétique hérité est la variable décisive, et non le carcinogène lui-même.
Crucialement, les différences entre souches n’étaient pas simplement une question de vitesse d’accumulation des mutations. La charge de substitution de base variait significativement selon les souches, les tumeurs CAST portaient 17,6 mutations par mégabase, BL6 16,6, C3H 13,5 et CAROLI 13,3 (ANOVA P=1,12e-13), mais ce classement n’était pas corrélé à la latence. CAROLI et C3H avaient des taux de mutation presque identiques mais se trouvaient aux extrêmes opposés de susceptibilité. Le génome hérité, suggèrent les données, ne détermine pas la vitesse à laquelle les dés sont jetés, mais ce sur quoi ils peuvent atterrir.
L’étude a révélé que C3H, la souche la plus sensible, nécessitait une médiane d’un seul événement moteur pour se transformer. Toutes les autres souches en nécessitaient deux ou plus. Ce seuil plus bas de transformation maligne aide à expliquer pourquoi les tumeurs C3H apparaissent beaucoup plus tôt et indique des différences héritées dans la circuiterie cellulaire qui rendent certains génomes intrinsèquement plus permissifs à la croissance cancéreuse.
La découverte la plus révélatrice concerne peut-être la duplication du génome entier (WGD), un événement catastrophique dans lequel une cellule double l’intégralité de son contenu chromosomique. Dans les tumeurs C3H, BL6 et CAST, chaque tumeur présentait une asymétrie mutationnelle, la signature caractéristique d’une WGD survenant tardivement, après une accumulation substantielle de mutations. Mais 37 % des tumeurs CAROLI étaient mutationnellement symétriques, indiquant que la WGD s’est produite lors de la toute première division cellulaire, avant que les mutations n’aient eu le temps de s’accumuler. Ces tumeurs CAROLI à WGD précoce présentaient une charge mutationnelle 1,4 fois plus élevée, une fréquence d’allèles variants 1,8 fois plus faible, un volume nucléaire doublé et des télomères significativement plus courts, signe d’une crise télomérique entraînant la duplication du génome. Les mesures de longueur télomérique ont montré des effets clairs de portée et d’héritage animal, C3H portant les télomères les plus longs de toutes les souches. Cela suggère que la biologie télomérique héritée est un déterminant clé du moment et de la manière dont les événements de doublement du génome se produisent.
La constatation la plus convergente, cependant, était la destination. Malgré des trajectoires très différentes, 95 % des 581 tumeurs, quelle que soit leur souche, convergeaient vers l’activation de la voie de signalisation MAPK. L’équipe a identifié des mutations récurrentes dans Braf (252 tumeurs), Hras (224 tumeurs), Egfr (84 tumeurs) et Kras (21 tumeurs), toutes avec une forte exclusivité mutuelle, ce qui signifie que les tumeurs s’engageaient dans un seul activateur MAPK et supprimaient les autres.
Pourtant, même au sein de cette convergence, des biais spécifiques aux souches sont apparus. Les mutations Egfr étaient enrichies dans les tumeurs C3H (12 %) par rapport aux tumeurs CAROLI (3 %). Hras Q61L était totalement absent chez la souche BL6, une constatation que les chercheurs ont liée à une affinité MHC de classe I prédite élevée, soulevant la possibilité d’une édition immunitaire supprimant ce variant spécifique. Et les tumeurs CAROLI pilotées par Braf acquéraient spécifiquement des duplications du génome entier, comme si un fond génétique exigeait un plan de secours catastrophique qu’un autre n’exigeait pas.
Les autres moteurs sous sélection comprenaient Pten, Crebbp, Amer1, Stag2, Kmt2d, Pyroxd2 et Naaladl2, dressant un riche portrait du paysage évolutif.
La force de cette étude réside dans son échelle et sa logique. En rejouant l’évolution du cancer 581 fois sur quatre fonds génétiquement définis, les chercheurs ont transformé le cancer en une sorte d’expérience biologique sur le destin et le hasard. Le même carcinogène, la même dose, le même environnement, et pourtant les cancers qui ont émergé étaient fondamentalement des produits des génomes qui les hébergeaient. Un cancer du foie C3H et un cancer du foie CAROLI ne sont pas la même maladie vêtue de périodes de latence différentes. Ils suivent des règles différentes, sélectionnent des moteurs différents et empruntent des voies évolutives différentes.
Les implications pour la médecine humaine sont significatives. Si l’architecture génétique héritée définit la trajectoire de l’évolution du cancer dans un système expérimental où chaque variable sauf le génome est contrôlée, alors les cancers humains, émergeant sur un fond génétique vastement plus diversifié, sont probablement façonnés par des caractéristiques génomiques ancestrales d’une manière que la pratique clinique actuelle ignore largement. L’évaluation personnalisée du risque de cancer, les stratégies de détection précoce et même la sélection des traitements pourraient devoir tenir compte non seulement des mutations qu’une tumeur a acquises, mais aussi du génome hérité dans lequel ces mutations sont apparues.
L’étude démontre de manière convaincante que le cancer n’est pas uniquement une maladie de gènes brisés accumulés au cours d’une vie. Son cours est en partie écrit dans l’ADN avec lequel nous naissons, dans les longueurs télomériques que nous héritons, dans les seuils de signalisation cellulaire qui nous sont donnés, dans l’architecture même de nos génomes qui existe avant que toute tumeur ne se forme.
Traduit par Lydie