Une drosophile possède environ 200 000 neurones dans son système nerveux central. Un humain en compte près de 86 milliards. Cette différence d’échelle est évidente, mais une énigme plus profonde se cache en dessous : étant donné que les cellules souches neurales (appelées neuroblastes chez les insectes) sont également bien moins nombreuses, comment un nombre limité de cellules progénitrices peut-il générer la diversité complète des types de neurones qu’un cerveau fonctionnel exige ?
La réponse courte, publiée cette semaine dans Nature par une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université de Cambridge et du Janelia Research Campus, est que les neurones de la drosophile portent une horodatage moléculaire, un code d’expression génique partagé qui enregistre l’ordre dans lequel ils sont nés et qui persiste jusqu’à l’âge adulte. Cette découverte résout une question de longue date en neurobiologie du développement et fournit un cadre pour comprendre comment la séquence de naissance détermine le destin cellulaire dans tout le règne animal.
Le paradoxe de la diversité neuronale
Dans la chaîne nerveuse en développement de Drosophila, chaque neuroblaste se divise de manière asymétrique, produisant une chaîne de cellules filles au fil du temps. Le neurone né en premier est différent de celui né en dernier, bien que tous deux descendent du même parent. Comment le neuroblaste « se souvient » de son rang sur la liste et marque chaque fille de l’identité appropriée est resté un mystère.
Les chercheurs l’ont abordé en construisant un atlas d’expression génique unicellulaire de la chaîne nerveuse ventrale de Drosophila, l’équivalent insecte de la moelle épinière humaine, et en l’intégrant au connectome du cerveau de la mouche récemment achevé. En cartographiant les gènes actifs dans chaque neurone et en les recoupant avec la position de naissance du neurone dans la lignée, ils ont découvert un code moléculaire simple et partagé.
Le code consiste en un petit ensemble de facteurs de transcription et de molécules de signalisation dont l’expression change selon une séquence prévisible à mesure que le neuroblaste se divise. Les neurones nés en premier expriment une combinaison ; les neurones nés plus tard en expriment une autre. Le motif est cohérent d’un neuroblaste à l’autre et d’une région à l’autre de la chaîne nerveuse, ce qui signifie qu’il fonctionne comme un marqueur universel de l’ordre de naissance.
Une horodatage qui dure toute une vie
Fait crucial, la signature moléculaire ne s’estompe pas après le développement. Les chercheurs ont découvert que le même motif d’expression génique qui marque un neurone à la naissance est encore détectable chez la mouche adulte pleinement mature. Le neurone conserve son horodatage de naissance pendant toute sa vie.
Cette persistance a une conséquence fonctionnelle. L’horodatage est corrélé à la façon dont le neurone se connecte dans le schéma de câblage du cerveau. Les neurones nés à des moments similaires ont tendance à former des synapses entre eux, créant une stratification temporelle dans le connectome. L’ordre de naissance, en d’autres termes, prédit non seulement ce qu’est un neurone, mais aussi avec qui il communique.
« C’est un code simple qui explique une énorme quantité de complexité », notent les chercheurs. Le code existe également chez les mammifères, où les neurones corticaux naissent selon une séquence de l’intérieur vers l’extérieur, les couches profondes d’abord, les couches superficielles ensuite, ce qui soulève la possibilité qu’un horodatage moléculaire similaire opère dans le cerveau humain.
Une fenêtre sur l’évolution du cerveau
Cette découverte aborde également une question évolutive plus large. Si la même stratégie moléculaire pour coder l’ordre de naissance opère chez les mouches et les mammifères, il pourrait s’agir d’une caractéristique profondément conservée des systèmes nerveux animaux. Cela signifierait que la logique de base pour construire la diversité neuronale a été établie chez un ancêtre commun il y a des centaines de millions d’années et a été réutilisée dans des lignées allant des insectes aux primates.
Pour la mouche, cette découverte complète un tableau qui se dessinait depuis la publication du premier connectome de Drosophila. Le cerveau de la mouche n’est pas un enchevêtrement aléatoire de neurones ; c’est un organe hautement structuré, construit par un programme de développement reproductible. L’horodatage de naissance est une couche supplémentaire de ce programme, une mémoire moléculaire qui lie le moment du développement à la fonction adulte.
Ce travail est également une réussite méthodologique. L’intégration de l’atlas unicellulaire au connectome a nécessité la conciliation de deux types de données très différents : les profils d’expression génique et les schémas de câblage. Les chercheurs ont développé des méthodes computationnelles pour les aligner, produisant une ressource que le domaine peut désormais utiliser pour poser des questions plus fines sur la manière dont l’ordre de naissance façonne la fonction des circuits.
Ce qui reste inconnu
L’horodatage explique comment la diversité neuronale est générée, mais il n’explique pas comment l’horodatage lui-même est établi. Quels signaux indiquent à un neuroblaste de passer de la production d’un type de neurone au suivant ? Les chercheurs soupçonnent que des horloges internes du cycle cellulaire, plutôt que des signaux externes, pilotent la progression, mais le mécanisme reste à identifier.
Une autre question ouverte est la généralité du code au sein de la mouche elle-même. L’étude s’est concentrée sur la chaîne nerveuse ventrale ; on ne sait pas encore si le même horodatage opère dans le cerveau de la mouche (le ganglion supra-œsophagien) ou dans d’autres parties du système nerveux périphérique.
Pour l’instant, cette découverte apporte une réponse satisfaisante à l’une des plus anciennes questions de la neurobiologie du développement. Un petit ensemble de molécules, déployées en séquence, marque chaque neurone de sa place dans l’ordre du développement. Le cerveau, chez les mouches comme chez les humains, se construit un neurone à la fois, et chacun connaît son numéro.
Référence : Cachero, S. et al. Nature (2026). DOI : 10.1038/s41586-026-10797-w
Lié : Article Nature News DOI : 10.1038/d41586-026-02240-x
Traduit par Lydie