La relation entre l’alimentation, le microbiote intestinal et l’immunothérapie anticancéreuse est un domaine de recherche actif depuis des années, mais une nouvelle étude publiée dans Nature par l’Université McGill et l’Université de Montréal apporte le portrait causal le plus détaillé à ce jour, et livre une découverte surprenante : ce que vous mangez peut complètement annuler le microbiote d’une transplantation fécale de donneur.
L’étude, dirigée par Lysanne Desharnais, Daniela F. Quail, Logan A. Walsh et Bertrand Routy, a testé 12 modèles alimentaires différents chez la souris, allant du régime pauvre en graisses au méditerranéen, en passant par les régimes riches en graisses, occidental, américain, cétogène, végétalien et modifié en fibres, et a évalué comment chacun affectait les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ciblant PD-1.
L’alimentation, pas l’obésité
La première découverte clé est que c’est la composition de l’alimentation, et non l’obésité, qui détermine l’efficacité des ICI. Quatre des six régimes obésogènes (riches en graisses, américain, américain avec aspartame et inuline) étaient réactifs aux ICI. Mais il n’y avait aucune corrélation entre la réponse aux ICI et le poids corporel, la masse graisseuse, la tolérance au glucose ou le score métabolique. Les souris soumises à un régime riche en fibres de psyllium restaient résistantes aux ICI même en situation d’obésité.
Le microbe et le métabolite
Dans l’ensemble des régimes réactifs, une espèce bactérienne distinguait systématiquement les répondeurs des non-répondeurs : Lactobacillus johnsonii. La bactérie produit un métabolite phénylpropionate dérivé de la tyrosine appelé désaminotyrosine (DAT).
Chez des souris axéniques colonisées uniquement avec L. johnsonii et nourries avec un régime riche en graisses, la thérapie anti-PD-1 a produit une régression tumorale complète. L. johnsonii associé à un régime de psyllium (non-répondeur) n’a produit que des réponses partielles. Une bactérie témoin associée à un régime riche en graisses n’a également produit que des réponses partielles. La synergie nécessite à la fois l’organisme spécifique et le régime obésogène.
La supplémentation en DAT seule, ajoutée à l’eau de boisson, a suffi à sensibiliser les souris sous régime non-répondeur à l’anti-PD-1. Le métabolite améliore la fonction des cellules T CD8-positives via la signalisation de l’interféron de type I, en élargissant la population de cellules T fonctionnelles productrices de cytokines dans le microenvironnement tumoral.
L’alimentation annule la FMT
La découverte la plus frappante concerne les transplantations de microbiote fécal (FMT). Lorsque des souris sous régime de psyllium (non-répondeur) ont reçu une FMT d’une souris donneuse nourrie avec un régime riche en graisses, l’alimentation a annulé le microbiote du donneur : les receveuses sont restées sensibles aux ICI, et leur microbiote intestinal a convergé vers le profil du régime riche en graisses, et non vers celui du donneur.
Encore plus spectaculaire : une FMT provenant d’un patient humain réfractaire aux ICI, dont le microbiote conférerait normalement une résistance, a été sauvée en nourrissant les souris receveuses avec un régime riche en graisses. La population de L. johnsonii s’est développée et la sensibilité aux ICI a été restaurée.
L’étude a également analysé la métabolomique plasmatique de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et a constaté que les métabolites d’acides aminés aromatiques, l’acide indolelactique et le sulfate de 3-HPP, étaient élevés chez les répondeurs aux ICI, ce qui confirme l’axe alimentation-microbiote chez l’humain.
Implications
Les résultats suggèrent que des interventions alimentaires pourraient être utilisées pour optimiser les réponses aux ICI chez les patients sans recourir à la FMT, ou pour annuler un microbiote non-répondeur. La constatation que les changements microbiens se produisent dans les 48 heures suivant un changement de régime signifie que des modifications alimentaires à court terme autour du traitement pourraient être cliniquement réalisables.
Les auteurs notent que le mécanisme, L. johnsonii produisant de la DAT, qui active les cellules T CD8-positives via l’interféron de type I, offre une cible moléculaire définie qui pourrait éventuellement être développée comme traitement d’appoint plutôt que de nécessiter une thérapie bactérienne vivante.
Sources
[1] Desharnais, L., Swaby, A., Messaoudene, M., et al. « Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy. » Nature (2026). DOI : 10.1038/s41586-026-10750-x
Traduit par Lydie