C’est l’une des frustrations les plus universelles du vieillissement : peu importe à quel point vous mangez sainement ou faites de l’exercice régulièrement, la graisse abdominale semble apparaître de toute façon. Même les personnes dont le poids reste stable à l’âge mûr voient souvent leur tour de taille s’élargir tandis que leur masse musculaire diminue. De nouvelles recherches publiées dans Science expliquent désormais pourquoi, et indiquent une voie pour intervenir.
Une équipe dirigée par Qiong Annabel Wang au Beckman Research Institute de City of Hope, avec Xia Yang de l’UCLA, a découvert une population de cellules souches jusqu’alors inconnue qui émerge spécifiquement pendant l’âge mûr et stimule la production de nouvelles cellules adipeuses dans l’abdomen. Les cellules, que les chercheurs ont nommées « préadipocytes engagés enrichis par l’âge » (CP-As), semblent être le chaînon biologique manquant entre le vieillissement et le phénomène notoire de l’expansion abdominale liée à l’âge.
« C’est la première preuve que notre abdomen s’élargit avec l’âge en raison du rendement élevé des cellules progénitrices adipeuses en nouvelles cellules adipeuses », a déclaré Adolfo Garcia-Ocana, président du Département d’endocrinologie moléculaire et cellulaire de City of Hope, qui n’est pas un auteur principal mais est cité dans le communiqué de presse associé.
Une nouvelle cellule souche pour un nouveau problème
La découverte a commencé par une énigme. Pendant des décennies, la sagesse conventionnelle soutenait que la capacité du corps à fabriquer de nouvelles cellules adipeuses décline avec l’âge. La plupart des cellules souches adultes, du muscle à l’os en passant par le tissu neural, perdent leur capacité de prolifération et de différenciation au fil des ans. L’équipe de Wang a cependant trouvé le contraire dans le tissu adipeux.
En utilisant une technique appelée traçage de lignée AdipoChaser chez la souris, ils ont marqué les cellules adipeuses matures et suivi combien de nouvelles étaient formées à différents âges. Les résultats étaient frappants : chez les jeunes souris (2,5 mois, approximativement l’équivalent d’un adolescent humain), presque aucune nouvelle cellule adipeuse n’était créée. Mais à 9 mois (mi-trentaine en termes humains), 68 % des cellules adipeuses viscérales étaient nouvellement générées. À 12 mois (début de la quarantaine en termes humains), ce chiffre était passé à 82 %.
« Cela nous a dit que quelque chose de fondamental changeait dans le compartiment des cellules souches lui-même », a déclaré Wang dans un communiqué.
L’équipe a effectué un séquençage d’ARN unicellulaire sur plus de 15 000 cellules progénitrices adipeuses (APC) de la graisse viscérale de souris jeunes et d’âge mûr pour découvrir ce qui avait changé. L’analyse a révélé cinq sous-populations distinctes. L’une d’elles, le CP-A, était virtuellement absente chez les jeunes souris mais constituait près de 34 % de toutes les APC à 12 mois avant de décliner fortement à moins de 2 % chez les souris âgées (18 mois).
La différence fonctionnelle était dramatique : les CP-As présentaient une prolifération plus de quatre fois supérieure et généraient six fois plus de cellules adipeuses que les cellules équivalentes les plus proches trouvées chez les jeunes animaux. Lorsque les CP-As de souris d’âge mûr ont été transplantés chez de jeunes hôtes, ils ont continué à produire de la graisse à un rythme élevé, la capacité de fabrication de graisse étant intrinsèque aux cellules elles-mêmes, non liée à un environnement corporel vieillissant.
L’interrupteur LIFR
La recherche de ce qui rend les CP-As si actifs a conduit à un récepteur appelé LIFR (récepteur du facteur inhibiteur de la leucémie), qui était le marqueur le plus fortement exprimé à la surface de ces cellules. LIFR active la voie de signalisation JAK-STAT3, un moteur bien connu de la prolifération et de la différenciation cellulaires.
L’équipe de Wang a montré que la signalisation LIFR était fonctionnellement nécessaire à l’activité des CP-As. Lorsqu’ils ont traité des souris avec EC359, un inhibiteur de LIFR expérimental déjà développé pour d’autres indications, la formation de graisse induite par les CP-As a été bloquée dans la graisse viscérale sans affecter la graisse sous-cutanée. Fait important, le médicament n’a eu aucun effet chez les jeunes souris, dont les cellules adipeuses dépendent de signaux différents.
« Alors que les jeunes souris n’ont pas besoin de ce signal pour fabriquer de la graisse, les souris plus âgées en ont besoin », a déclaré Wang.
De la souris à l’humain
Les chercheurs ont confirmé que des cellules de type CP-A existent également dans les tissus humains. Le séquençage d’ARN unicellulaire et la cytométrie de flux sur le tissu adipeux blanc viscéral de donneurs humains de différents âges ont montré que les cellules à forte expression de LIFR sont corrélées positivement avec l’âge (r = 0,82, p = 0,045). L’immunofluorescence a confirmé que les cellules LIFR-positives augmentent avec l’âge dans la graisse viscérale humaine.
L’étude a été principalement menée chez des souris mâles, les souris femelles n’ont montré qu’une prise de poids modérée, et les données humaines sont corrélatives, non fonctionnelles. Aucune expérience directe de perturbation de LIFR n’a encore été réalisée dans des cellules humaines, ce qui signifie que le potentiel thérapeutique chez l’humain reste non prouvé. LIFR est impliqué dans d’autres processus physiologiques, et un blocage systémique pourrait avoir des effets secondaires qui n’ont pas été explorés dans ce contexte.
Le tableau d’ensemble
Ces travaux remettent en question l’hypothèse de longue date selon laquelle l’adipogenèse ralentit avec l’âge. Des études antérieures utilisant des systèmes de culture 2D avaient suggéré que les APC perdaient leur capacité, mais le traçage de lignée in vivo de Wang et les méthodes 3D racontent une histoire différente. Le phénomène CP-A était spécifique à la graisse viscérale, la graisse qui entoure les organes internes et est la plus fortement liée aux maladies métaboliques, ce qui explique pourquoi la graisse abdominale augmente de manière disproportionnée avec l’âge.
L’étude attire également l’attention sur une caractéristique unique des cellules souches adipeuses : contrairement à presque tous les autres types de cellules souches adultes, les APC gagnent en capacité avec l’âge plutôt que d’en perdre. Cela en fait une cible non seulement pour comprendre les maladies métaboliques liées à l’âge, mais aussi, potentiellement, pour une intervention.
« Nous avons découvert que le processus de fabrication de la graisse par le corps est piloté par LIFR », a déclaré Wang. « Alors que les jeunes souris n’ont pas besoin de ce signal pour fabriquer de la graisse, les souris plus âgées en ont besoin. »
L’article est publié dans Science, Vol. 388, Numéro 6745, Article eadj0430 (DOI : 10.1126/science.adj0430). Une Perspective d’accompagnement par Jeon et Kim paraît dans le même numéro. Les premiers auteurs Guan Wang (City of Hope) et Gaoyan Li (UCLA) ont contribué de manière égale à ces travaux, qui impliquaient 22 co-auteurs de City of Hope, UCLA et du Buck Institute for Research on Aging.
Traduit par Lydie