L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFER), une affection dans laquelle le ventricule gauche du cœur ne peut pomper le sang efficacement, reste un défi thérapeutique majeur malgré les progrès des traitements médicamenteux. Des chercheurs de l’Université de médecine de Harbin ont identifié un mécanisme moléculaire qui conduit le remodelage cardiaque pathologique à l’origine de la maladie : un facteur d’épissage appelé Bclaf1 qui détourne la machinerie de traitement de l’ARN de la cellule pour surproduire une protéine nocive.
Ces résultats, publiés dans Nature Communications, définissent un axe d’épissage Bclaf1/Srsf2/Hand2 comme un moteur critique de l’ICFER et suggèrent une nouvelle classe de cibles thérapeutiques pour cette affection.
Le mécanisme
L’équipe, dirigée par Yang Zhang et les co-auteurs seniors Baofeng Yang, Yanjie Lu et Zhenwei Pan du Département de pharmacologie de l’Université de médecine de Harbin, a commencé par examiner des tissus cardiaques humains. Dans le myocarde de patients atteints d’ICFER, ils ont constaté que Bclaf1 (facteur de transcription 1 associé au lymphome B) était significativement élevé par rapport aux cœurs sains. La même élévation a été observée chez des modèles murins d’insuffisance cardiaque induite par surcharge de pression.
Lorsque les chercheurs ont génétiquement modifié des souris pour surexprimer Bclaf1 spécifiquement dans les cellules musculaires cardiaques, les animaux ont développé une hypertrophie pathologique (augmentation de la taille du muscle cardiaque) et un dysfonctionnement systolique, les marqueurs de l’insuffisance cardiaque. Inversement, lorsqu’ils ont inactivé le gène Bclaf1 ou utilisé un vecteur viral AAV9 pour délivrer une construction d’ARN interférent ciblant Bclaf1, les souris ont été protégées contre l’insuffisance cardiaque induite par surcharge de pression.
Le mécanisme moléculaire implique l’épissage de l’ARN. Bclaf1 interagit directement avec Srsf2 (facteur d’épissage 2 riche en sérine/arginine), une protéine qui contrôle la façon dont l’ARN prémessager est transformé en ARN messager mature. Le complexe Bclaf1-Srsf2 se lie à l’ARN prémessager de Hand2 (dérivé des crêtes neurales et du cœur exprimé 2) et améliore son efficacité d’épissage, produisant davantage d’ARN messager Hand2 mature et, finalement, davantage de protéine Hand2.
Hand2 est un facteur de transcription connu pour être impliqué dans le développement cardiaque. Dans le cœur adulte, sa surproduction entraîne un remodelage inadapté, la même hypertrophie pathologique et le même dysfonctionnement systolique qui caractérisent l’ICFER.
La fenêtre thérapeutique
L’étude démontre qu’une intervention à plusieurs points de cette cascade peut rétablir la fonction cardiaque. L’inactivation de Bclaf1 réduit les niveaux de Hand2 et atténue l’hypertrophie. L’inhibition directe de Hand2 produit une protection similaire. L’inhibition de l’une ou l’autre cible, Bclaf1 ou Hand2, dans des modèles d’insuffisance cardiaque établie, inverse partiellement les changements pathologiques.
Ce résultat est notable car les thérapies de l’ICFER ont largement ciblé les voies neurohormonales (bêta-bloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’aldostérone) plutôt que la signalisation intracellulaire ou la régulation génique. Une cible qui se situe en amont du programme réel d’expression génique pathologique, au niveau de l’épissage, offre un type différent de point d’intervention.
Qu’est-ce que l’ICFER
L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite touche environ la moitié des quelque 6 millions d’Américains vivant avec une insuffisance cardiaque. Elle se définit par une fraction d’éjection, le pourcentage de sang éjecté du ventricule gauche à chaque contraction, de 40 % ou moins, contre 50 à 70 % dans un cœur sain. Les patients souffrent d’essoufflement, de fatigue, de rétention d’eau et d’une tolérance réduite à l’effort. La mortalité à cinq ans reste d’environ 50 % malgré un traitement médical optimal.
Cette affection se distingue de l’ICFEP (insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée), où le cœur se rigidifie plutôt qu’il ne s’affaiblit. Le mécanisme Bclaf1 semble spécifique à l’ICFER ; on ignore s’il joue un rôle dans l’ICFEP.
Limites
L’étude a été menée chez la souris et validée à l’aide d’échantillons de tissus humains. L’inactivation de Bclaf1 par AAV9 est prometteuse mais n’a pas été testée chez l’humain. Les vecteurs de thérapie génique AAV9 ont été utilisés avec succès pour d’autres affections cardiaques, notamment le Zolgensma approuvé par la FDA pour l’amyotrophie spinale utilise un vecteur AAV9 apparenté, mais l’administration cardiaque à grande échelle présente des défis.
L’étude a également montré une élévation de Bclaf1 dans le myocarde humain d’ICFER, mais il s’agit d’une corrélation, pas d’une causalité. On ne peut déterminer à partir des seuls échantillons de tissus humains si l’activation de Bclaf1 est un moteur principal de la maladie ou une réponse secondaire au stress cardiaque.
Traduit par Lydie
Divulgation : Basé sur un article évalué par des pairs dans Nature Communications, 2026. DOI : 10.1038/s41467-026-75125-2. Co-premiers auteurs : Yang Zhang, Haiyu Gao, Ying Lu, Yingzi Zhang, Meng Yang. Correspondance : Zhenwei Pan, Baofeng Yang, Yanjie Lu (Université de médecine de Harbin).