Durante décadas, la proteína inmunitaria C3 del complemento se ha estudiado como centinela del torrente sanguíneo, la primera respondedora que marca a los patógenos para su destrucción. Un equipo de la Universidad de Nagoya ha demostrado ahora que su papel más decisivo en la terapia contra el cáncer puede ser por completo local. La C3 que determina si la inmunoterapia de puntos de control funciona no es la C3 que circula en la sangre y produce el hígado, sino la C3 fabricada por los fibroblastos dentro del propio tumor. La diferencia es contundente: en ratones, eliminar el 89 % de la C3 circulante no cambió nada, mientras que una deleción genética que apenas redujo los niveles sanguíneos destruyó el poder del tratamiento. El estudio, dirigido por Yuki Miyai con Atsushi Enomoto como autor de correspondencia, se publicó en Nature Communications el 15 de julio, sobre la base de una preimpresión difundida en mayo de 2025.
La C3 es anterior al sistema circulatorio: las esponjas y las medusas, animales sin sangre alguna, portan el gen. Es el punto de convergencia de las tres vías del complemento y, en los mamíferos, cerca del 90 % la producen los hepatocitos y circula a unos 100 miligramos por decilitro de plasma. Los investigadores daban por hecho que el reservorio sanguíneo era el escenario de la molécula. Se sabía que existía una C3 producida por los tejidos, pero se desconocía su función. El nuevo trabajo sostiene que la versión local, fabricada por los tejidos, ha estado ejecutando en silencio un programa completamente distinto.
Los experimentos con ratones establecieron la disociación con claridad. Con tumores de colon MC-38 tratados con anticuerpos anti-PD-1, el equipo comparó tres situaciones genéticas. Los ratones cuyos hepatocitos no podían producir C3 tenían un 89 % menos de C3 circulante y, sin embargo, respondieron a la inmunoterapia exactamente igual que los controles (interacción P = 0,762). Los ratones cuyos fibroblastos asociados al cáncer no podían producir C3, una deleción que redujo la C3 circulante solo alrededor del 9 %, perdieron la mayor parte de la respuesta (P < 0,0001), presentaron un odds ratio de respuesta completa de 0,219 y sobrevivieron menos tiempo. La inyección de AMY-101, un inhibidor de la enzima convertasa de C3, junto al tumor reprodujo el fracaso (P = 0,0093), lo que confirma que el tratamiento necesita la activación local del complemento, no la sistémica.
El mecanismo transcurre por el entorno inmunitario del tumor. La C3 producida por los fibroblastos se escinde en un fragmento llamado iC3b, que se une al receptor 3 del complemento, la integrina CD11b/CD18, en las células mieloides. Esa unión desencadena una señalización dependiente de Syk que impide que los monocitos se adhieran y migren. Al entrar menos monocitos en el tumor, menos se convierten en macrófagos inmunosupresores de tipo M2, las células que protegen a los tumores de las células T. Si se elimina la C3 de los fibroblastos, la puerta se abre: el perfilado de células individuales de los tumores de los ratones knockout mostró más macrófagos M2 y células T agotadas, y resistencia a la terapia.
Los datos humanos apuntan en la misma dirección. Entre 136 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con inhibidores de puntos de control en el Hospital Universitario de Nagoya, los niveles séricos de C3 fueron estadísticamente indistinguibles entre respondedores y no respondedores. Pero en 35 muestras de tumor, la cantidad de C3 en el estroma, el tejido de soporte que rodea a las células cancerosas, se correlacionó negativamente con la infiltración de macrófagos M2 (r de Spearman = -0,610, P = 0,0001). Los pacientes cuyos tumores eran ricos en fibroblastos productores de C3 respondieron con mucha más frecuencia, aproximadamente la mitad frente a ninguno en el grupo con C3 baja según el anuncio de la universidad, y tuvieron una supervivencia global y libre de progresión más larga. Una base de datos pública de pacientes tratados con inmunoterapia confirmó la asociación con la supervivencia (hazard ratio 0,75).
La implicación terapéutica es que bloquear la infiltración mieloide puede rescatar a los tumores resistentes: en ratones con tumores intrínsecamente resistentes, la depleción de las células mieloides positivas para CD11b con un anticuerpo, o el tratamiento con el agonista parcial ADH-503, restableció la sensibilidad a anti-PD-1 y prolongó la supervivencia. Pero los propios autores señalan la cautela: ADH-503 fracasó en un ensayo clínico (NCT04060342) en pacientes con tumores avanzados ya establecidos. El momento puede serlo todo, y potenciar la C3 local en el tumor, en lugar de perseguir a las células mieloides por vía sistémica, puede ser la reproducción más fiel de lo que hace la biología.
Varias limitaciones enmarcan el hallazgo. La cohorte humana procede de un único centro y la clasificación del biomarcador, un umbral de positividad del 20 % para los fibroblastos productores de C3, necesitará estandarizarse entre tipos de cáncer antes de poder orientar las decisiones de tratamiento. La versión de Nature Communications es un manuscrito de acceso anticipado; el análisis completo estuvo disponible por primera vez como preimpresión. Y aunque la genética en ratones es causal, la asociación en humanos, por consistente que sea, sigue siendo correlacional.
Lo que ofrece el estudio es una nueva manera de leer una molécula antigua. La C3 evolucionó antes de que existiera la sangre, lo que sugiere que su función original era local, ejecutada en el lugar, tejido por tejido. En el tumor, esa antigua función local resulta ser el interruptor que decide si los fármacos de puntos de control funcionan. La prueba de C3 en sangre, la que los médicos han usado durante décadas, estaba midiendo el reservorio equivocado. El siguiente paso, señala el equipo, es aprender a elevar la C3 dentro de los tumores y cuándo hacerlo.
Traducido por Alessandra
Fuentes: Miyai, Y. et al. Local, but not circulating, complement C3 shapes immune checkpoint blockade efficacy by controlling myeloid cell infiltration. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75542-3. Preprint: bioRxiv 10.1101/2025.05.12.653608. Comunicado de prensa de la Universidad de Nagoya, 22 de julio de 2026.