Los inhibidores de PARP como el olaparib se encuentran entre los fármacos oncológicos más importantes de la última década, pero tienen una limitación inherente: funcionan bien solo en tumores que ya presentan defectos en la reparación del ADN, sobre todo, las mutaciones BRCA. Para la mayoría de los cánceres que son «competentes en recombinación homóloga» —aproximadamente el 90 % de los cánceres de mama y el 80 % de los cánceres de ovario—, los inhibidores de PARP ofrecen poco beneficio.
Un estudio publicado en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer por investigadores del Dartmouth Cancer Center revela ahora una posible forma de sortear esa limitación: el telmisartán, un medicamento antihipertensivo económico y ampliamente utilizado, aumenta drásticamente la eficacia del olaparib —incluso en tumores BRCA negativos— al activar el sistema inmunitario innato.
«En modelos preclínicos, la combinación de telmisartán y olaparib controla potentemente el crecimiento tumoral, mientras que cualquiera de los dos fármacos por separado tiene un efecto insignificante», dijo el autor principal Tyler J. Curiel, profesor de medicina en la Geisel School of Medicine de Dartmouth. «Y lo hace a través de un mecanismo completamente distinto al enfoque tradicional de los inhibidores de PARP».
Un mecanismo multifacético
El telmisartán pertenece a la clase de antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA), pero el estudio muestra que su efecto sensibilizador contra el cáncer no es una propiedad de clase. Entre seis ARA probados, solo el telmisartán agotó el PD-L1 tumoral y sinergizó con el olaparib en líneas celulares.
El mecanismo tiene varias capas. A nivel celular, el telmisartán y el olaparib juntos aumentan sustancialmente el daño al ADN —medido como γH2AX, un marcador de roturas de doble cadena— sin inducir daño similar en células normales. Este daño no es causado por la alteración de las vías de reparación del ADN del tumor (como hacen las estrategias tradicionales de sensibilización a los inhibidores de PARP), sino por una ruta completamente diferente: los fragmentos de ADN que se filtran al citoplasma activan la vía cGAS-STING, un sensor central del ADN citosólico. Esto desencadena la producción de interferones tipo I, moléculas de señalización que orquestan una respuesta inmunitaria.
En modelos murinos, esta respuesta de interferón fue esencial para la eficacia antitumoral de la combinación. Cuando los investigadores bloquearon la señalización de interferón tipo I con un anticuerpo o utilizaron ratones carentes del receptor de interferón, la terapia combinada perdió su efecto.
La tercera capa involucra a PD-L1, la proteína de punto de control inmunitario que muchos cánceres utilizan para evadir el ataque de las células T. El telmisartán agota el PD-L1 en las células tumorales, aunque el equipo de Dartmouth demostró que esto no es necesario para la sinergia: la combinación funcionó igualmente bien en células deficientes en PD-L1. El aumento de PD-L1 observado con la combinación es en realidad una consecuencia de la respuesta de interferón, no un impulsor del efecto.
Los tumores BRCA negativos responden
El hallazgo traslacional crítico es que la sinergia funciona en tumores sin mutaciones BRCA ni otros defectos de recombinación homóloga. Los investigadores la probaron en múltiples líneas celulares —cáncer de ovario, carcinoma colorrectal, cáncer de mama triple negativo, cáncer de vejiga— y en modelos tumorales murinos. En todos los casos, la combinación de telmisartán y olaparib controló el crecimiento tumoral significativamente mejor que cualquiera de los dos fármacos por separado.
«Esto podría ampliar la utilidad de los inhibidores de PARP a una población de pacientes mucho más amplia», dijo Clare E. Murray, primera autora del estudio, quien realizó el trabajo como parte de su doctorado en la UT Health San Antonio Graduate School of Biomedical Sciences.
Ya están en marcha dos ensayos clínicos en el Dartmouth Hitchcock Medical Center, dirigidos por Curiel. Un ensayo de fase 1 (NCT06168487) está probando telmisartán con olaparib y otros fármacos estándar en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; el primer participante ha mostrado lo que los investigadores describen como una «respuesta excepcional». Un ensayo de fase 2 (NCT06815497) está probando telmisartán con quimioterapia en mujeres con cáncer de ovario resistente al platino.
Ambos ensayos son estudios preliminares, unicéntricos y abiertos; se aplican las precauciones habituales. Los estudios preclínicos se realizaron exclusivamente en líneas celulares y modelos murinos, y no se ha identificado el objetivo molecular preciso de la fracción no ARA del telmisartán, la parte de la molécula responsable de la sinergia. Los investigadores señalan que «no excluyeron mecanismos adicionales» para el efecto observado.
No obstante, las ventajas del telmisartán para la reutilización de fármacos son claras: está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., disponible como genérico, es seguro incluso en personas con presión arterial normal y se toma como una pastilla una vez al día. Si los ensayos clínicos confirman los hallazgos preclínicos, la combinación podría llegar a los pacientes mucho más rápido que un fármaco novedoso.
Traducido por Alessandra
Fuente: Murray, C.E., Ontiveros, C.O., Wentworth, J. et al. «Telmisartan increases olaparib efficacy in homologous recombination proficient tumors by augmenting type I interferon production.» Journal for ImmunoTherapy of Cancer 14(3), e012426 (2026). DOI: 10.1136/jitc-2025-012426