Un estudio de la Universidad de Columbia publicado en Science Translational Medicine ha descubierto un vínculo entre la señalización de la serotonina y la regurgitación mitral degenerativa (RMD), la forma más común de enfermedad valvular cardíaca en el mundo desarrollado. Los hallazgos implican tanto la variación genética en el gen del transportador de serotonina (SERT) como el uso de antidepresivos ISRS como factores que pueden acelerar la progresión de la enfermedad valvular.
Los datos clínicos
Los investigadores analizaron más de 9.000 pacientes que se habían sometido a cirugía de válvula mitral por RMD. Descubrieron que el uso de ISRS se asociaba con una edad más temprana en el momento de la cirugía, lo que sugiere que los fármacos modificadores de la serotonina pueden acelerar la degeneración valvular en pacientes que ya tienen enfermedad de la válvula mitral.
El estudio también identificó una variante genética específica en el promotor del gen SERT, el genotipo 5-HTTLPR “largo-largo” (LL), que estaba sobrerrepresentado entre los pacientes con RMD que requerían cirugía. Esta variante reduce la localización de SERT en la membrana de las células intersticiales de la válvula mitral (MVIC), las células que mantienen la estructura valvular, lo que conduce a una disminución de la eliminación de serotonina del espacio extracelular.
El análisis de 122 muestras de biopsia de válvula mitral humana confirmó que las MVIC de pacientes con genotipo LL mostraron un aumento en la expresión de colágeno (COL1A1) y eran más sensibles al ISRS fluoxetina.
El mecanismo
El artículo describe una cascada de señalización: la actividad reducida de SERT, ya sea por el genotipo LL o por la inhibición mediada por ISRS, deja más serotonina en el espacio extracelular alrededor de las células valvulares. Esto potencia la señalización a través del receptor de serotonina HTR2B en las MVIC, que a su vez regula al alza el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-beta-1) y la producción de colágeno. El resultado es un depósito excesivo de colágeno que engrosa y endurece los velos de la válvula mitral, acelerando la progresión de la regurgitación.
Tres modelos de ratón confirmaron la dirección causal: los ratones knockout SERT desarrollaron velos valvulares mitrales engrosados; los ratones de tipo salvaje tratados con dosis altas de fluoxetina mostraron el mismo efecto; y el silenciamiento del gen SERT también produjo velos engrosados.
Advertencias
El autor principal, Giovanni Ferrari, advierte contra la sobreinterpretación: “Una válvula mitral sana probablemente pueda soportar una baja actividad de SERT sin deformarse. Es poco probable que un SERT bajo por sí solo pueda causar degeneración de la válvula mitral.” El riesgo parece operar principalmente en válvulas donde la degeneración ya ha comenzado, acelerando un proceso preexistente.
El conjunto de datos clínicos del estudio es retrospectivo, y la asociación entre el uso de ISRS y la cirugía más temprana no establece causalidad. Los hallazgos identifican a HTR2B como un posible objetivo terapéutico, pero actualmente no hay ningún antagonista de HTR2B aprobado para esta indicación.
El artículo se publicó originalmente en enero de 2023; la atención reciente sigue a un artículo de ScienceDaily y un renovado interés en la conexión serotonina-válvula, ya que un metaanálisis de 2026 reportó un riesgo 2,76 veces mayor de enfermedad valvular cardíaca en personas que usan fármacos modificadores de SERT.
Traducido por Alessandra
Sources
[1] Castillero, E., Fitzpatrick, E., Keeney, S.J., et al. “Decreased serotonin transporter activity in the mitral valve contributes to progression of degenerative mitral regurgitation.” Science Translational Medicine, Vol. 15(677) (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.adc9606
[2] ScienceDaily. “Columbia scientists discover surprising link between serotonin and heart valve disease.” July 11, 2026. https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010131.htm