Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Kansas han identificado un guardián molecular esencial para las primeras etapas del embarazo, una enzima epigenética llamada PRMT1 que gobierna la autorrenovación y diferenciación de las células trofoblásticas, las precursoras de la placenta.
El estudio, publicado en Nature Communications por Purbasa Dasgupta, Soumen Paul y colaboradores, muestra que PRMT1 (proteína arginina metiltransferasa 1) es necesaria para que las células madre trofoblásticas mantengan su identidad y proliferen. Cuando se pierde PRMT1, los embriones de ratón mueren alrededor del día embrionario 7,0, antes de que la placenta pueda formarse. Y en un subconjunto de pacientes humanas con pérdida recurrente del embarazo (PRE), la expresión de PRMT1 se reduce significativamente.
El mecanismo
PRMT1 cataliza una marca epigenética específica, la dimetilación asimétrica de la arginina 3 en la histona H4 (H4R3Me2a), en la cromatina de genes reguladores clave del estado madre trofoblástico, incluidos TEAD4 y MYBL2. Esta marca promueve el reclutamiento de la ARN polimerasa II, activando la transcripción de estos genes y manteniendo el estado de célula madre trofoblástica.
Mediante secuenciación CUT&RUN, el equipo identificó 1.547 genes diana de PRMT1 en células madre trofoblásticas humanas (hTSC), con motivos TEAD y STAT significativamente enriquecidos en las regiones unidas a PRMT1.
Cuando se silenció PRMT1 en hTSC (en aproximadamente un 80 % mediante ARNi, no fue posible un knockout completo porque la proteína es esencial para la supervivencia celular), las células mostraron una proliferación gravemente alterada, una formación defectuosa de organoides y una incapacidad para diferenciarse en trofoblastos extravellositarios (EVT), las células que invaden la decidua materna para establecer el suministro sanguíneo. En cambio, las células se diferenciaron prematuramente en sincitiotrofoblastos, las células multinucleadas que producen la gonadotropina coriónica humana (hCG).
Evidencia de modelos murinos
Los ratones knockout globales para PRMT1 (alelo Prmt1^Tm1a) murieron alrededor de E7,0 con un primordio placentario más pequeño y una pérdida drástica de células madre/progenitoras trofoblásticas ESRRB-positivas. El knockout condicional mediante el sistema Eomes^CreER para eliminar PRMT1 en E5,5 produjo un fenotipo similar: una región ectodérmica extraembrionaria reducida, una población disminuida de células madre/progenitoras trofoblásticas y predominantemente células gigantes trofoblásticas remanentes. Los cultivos ex vivo confirmaron que la deleción de PRMT1 deteriora la expansión de células madre/progenitoras trofoblásticas y reduce la expresión de Tead4.
Vínculo con la pérdida del embarazo humano
Las placentas de pacientes con pérdida recurrente del embarazo idiopática, que afecta al 1–2 % de todos los embarazos confirmados por implantación, mostraron una regulación negativa significativa de la expresión de PRMT1, TEAD4 y MYBL2 mediante RNA-seq (n=4 placentas, incluidas tres del primer trimestre y una del inicio del segundo trimestre). La inmunotinción confirmó una reducción de la proteína PRMT1 en citotrofoblastos y precursores EVT de placentas PRE (p<0,01).
Las líneas hTSC derivadas de pacientes con baja expresión de PRMT1 (PRMT1^BAJA PRE-hTSC) mostraron una proliferación defectuosa, una formación alterada de organoides y un desarrollo EVT deficiente. Sorprendentemente, la expresión ectópica de PRMT1 en estas células derivadas de pacientes restauró significativamente la proliferación, la diferenciación EVT y la expresión de ARNm de TEAD4/MYBL2, una prueba de principio de que la vía es potencialmente abordable terapéuticamente.
Limitaciones
El estudio incluye varias limitaciones importantes. La cohorte humana PRE es pequeña (n=4 placentas), lo que limita la generalización. No se pudo lograr un knockout completo de PRMT1 en hTSC, la proteína es esencial para la supervivencia, por lo que el equipo recurrió al silenciamiento mediado por ARNi. Se desconoce la proporción de casos de PRE idiopática atribuibles a defectos en PRMT1. Y el potencial terapéutico de dirigirse al eje PRMT1-H4R3Me2a, discutido en el artículo como una dirección futura, no fue evaluado.
No obstante, la identificación de PRMT1 como un regulador epigenético maestro del desarrollo trofoblástico abre una nueva ventana molecular a una condición que durante mucho tiempo ha sido poco comprendida a nivel mecanicista.
Financiamiento: subvenciones de los NIH (HD113673, HD103161, HD062546, HD101319, HD119510), Burroughs Wellcome Fund Next Gen Pregnancy Initiative y la Fundación Alemana de Investigación (DFG).
Fuentes:
1. Dasgupta P, Kumar R, Ray S, Roy N, Niloy AJ, Vallakati M, Marsh C, Arnold SJ, Paul S. “Arginine methyltransferase PRMT1 equipoises trophoblast development to prevent early pregnancy loss.” Nature Communications. 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-75452-4
Traducido por Alessandra