La carrera del GLP-1 oral tiene un nuevo líder. El orforglipron de Eli Lilly — un agonista del receptor GLP-1 no peptídico, de molécula pequeña, administrado una vez al día — ha superado a la semaglutida oral en un ensayo de fase III cabeza a cabeza, logrando reducciones significativamente mayores tanto en el azúcar en sangre como en el peso corporal.
El ensayo ACHIEVE-3 (NCT06045221), publicado en The Lancet y presentado en una importante conferencia sobre diabetes, aleatorizó a 1.698 adultos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina en seis países. Los participantes recibieron una de dos dosis de orforglipron (12 mg o 36 mg) o una de dos dosis de semaglutida oral (7 mg o 14 mg) durante 52 semanas.
Los resultados fueron inequívocos. En las dosis más altas, el grupo de orforglipron 36 mg logró una reducción del 2,2 % en HbA1c (frente al 1,4 % para semaglutida 14 mg) y una reducción del 9,2 % del peso corporal (frente al 5,3 % para semaglutida) — una pérdida de peso relativa un 73,6 % mayor.
Por qué el orforglipron es diferente
El orforglipron representa una ruptura fundamental con los fármacos GLP-1 existentes. La semaglutida (Ozempic, Wegovy) y la tirzepatida (Mounjaro, Zepbound) son de origen peptídico — moléculas grandes que requieren síntesis compleja, refrigeración y una administración oral cuidadosa con el estómago vacío. El orforglipron es un compuesto químico sintético lo suficientemente pequeño como para ser absorbido directamente a través de la pared intestinal, lo que permite una administración oral una vez al día sin restricciones de alimentos o agua y sin necesidad de refrigeración.
Esta diferencia se reflejó en los datos. A las 52 semanas, el 85,4 % de los pacientes con orforglipron 36 mg alcanzaron una HbA1c inferior al 7,0 %, en comparación con el 66,1 % con semaglutida 14 mg. Para el objetivo más estricto de HbA1c igual o inferior al 6,5 % — niveles de glucosa esencialmente normales — la ventaja se amplió aún más: 76,8 % frente a 50,9 %.
La compensación en tolerabilidad
La mayor eficacia vino acompañada de una mayor carga de efectos secundarios. Los eventos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento) ocurrieron en aproximadamente el 59 % de los receptores de orforglipron frente al 37-45 % para semaglutida. La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 8,7-9,7 % para orforglipron, aproximadamente el doble del 4,5-4,9 % para semaglutida.
Las tasas gastrointestinales más altas se atribuyen al perfil farmacocinético del fármaco — el orforglipron produce concentraciones máximas diarias más prominentes que la semaglutida de acción más prolongada. También se observó un aumento en la frecuencia del pulso, aunque sin un aumento en los eventos de taquicardia. No se detectó ninguna señal de seguridad hepática.
Lo que significan los números
La comparación absoluta merece una exposición clara. Los pacientes con orforglipron 36 mg perdieron un promedio de 8,9 kg (19,6 lb), o el 9,2 % de su peso corporal inicial. Los pacientes con semaglutida 14 mg perdieron 5,0 kg (11,0 lb), o el 5,3 %. La diferencia de 3,9 kg (8,6 lb) representa una ventaja clínicamente significativa — especialmente para pacientes con diabetes tipo 2, donde cada kilogramo de pérdida de peso mejora el control glucémico, el riesgo cardiovascular y la calidad de vida.
En cuanto al control glucémico, la ventaja de 0,8 puntos porcentuales en la reducción de HbA1c (2,2 % frente a 1,4 %) es suficientemente grande como para llevar a muchos pacientes por debajo del umbral de diagnóstico de la diabetes.
El panorama general
El orforglipron fue descubierto originalmente por Chugai Pharmaceutical y licenciado a Eli Lilly en 2018. El ensayo ACHIEVE-3 es la primera comparación directa de fase III de dos agonistas orales del GLP-1. Ensayos separados en el programa ATTAIN están evaluando el orforglipron en pacientes obesos sin diabetes.
La simplicidad de fabricación del fármaco — una molécula pequeña producida mediante síntesis química estándar en lugar de producción compleja de péptidos — tiene implicaciones para el suministro y el costo con las que los fármacos GLP-1 basados en péptidos han tenido dificultades. Si se aprueba, el orforglipron podría aliviar la escasez crónica que ha afectado al mercado de GLP-1 desde 2023.
Se espera la presentación a la FDA para la obesidad en el segundo trimestre de 2026; la presentación para la diabetes tipo 2 está prevista para finales de año.
Traducido por Alessandra
Fuentes
1. ScienceDaily, “New weight loss pill beats oral Ozempic in major trial” (8 July 2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260707054111.htm
2. Rosenstock, J. et al., “Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3)”, The Lancet 407, 1147-1160 (2026). DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3
3. Eli Lilly, “ACHIEVE-3 Phase 3 Results” (press release, 2026).